加藤　研修医の時に双極症の患者さんが突然別人のようになるダイナミックな変化を目の当たりにし，「これは心ではなく脳の病気だ」と確信したことが精神医学研究に進もうと思った原点です。現在は双極症の原因部位を特定する研究に注力しており，疾患の根幹にかかわる可能性のある部位を特定し，その研究成果を新たに発表したところです^1）。あらためて先生方が精神医学に関心を持たれた理由を教えてもらえますか。

池田　私は父が精神科クリニックを経営していた環境もあり，半ば必然的に精神科を選びました。そうした中でバイオロジカルな研究をしたいと考え，大規模なゲノム解析を通じた疾患感受性遺伝子の同定や，ゲノム薬理学の社会実装に20年以上取り組んでいます。

塩飽　入学した東京医科歯科大学（当時）で神経研究が盛んだったことから，神経変性疾患のモデル動物を用いた研究を行っていました。その後精神科を学生実習で回ったところ，診察そのものが非常に論理的で「ニューロサイエンスの実践」を感じたことが精神医学研究の道へと進む決め手になりました。現在は統合失調症などの分子病態，特に自己抗体がシナプス機能に与える影響や，モデルマウスを用いた研究を行っています。

臨床でニューロサイエンスの視点を生かす

加藤　塩飽先生の言葉にもあった精神科の臨床とニューロサイエンスの密接なかかわりは，大いに議論したいポイントです。

池田　戦略的な薬物療法や，神経活動を外部刺激によって変化させるニューロモジュレーションを行うという意味では，間違いなく精神科診療はニューロサイエンスに基づいています。一方で精神科医が持つ人間力や患者さんにどう寄り添うかという部分も大事で，この点が精神科領域の大きな魅力だと思います。

塩飽　精神科医が心理的・社会的アプローチを実践していることには全く同意します。ただ，薬や認知行動療法で脳内の受容体や神経細胞に働きかけている以上，必ずニューロサイエンス的な裏付けがあり，どの回路の可塑性を引き出しているのかとの視点が大切です。複雑な症例では，脳で何が起こっているかの仮説を立てて，薬物・心理社会的なアプローチを統合した治療方針を立てるのはニューロサイエンスに裏付けられた臨床実践だと考えています。

池田　おっしゃる通りです。かつては『ストール精神薬理学エセンシャルズ』（メディカル・サイエンス・インターナショナル）といった成書を参考に，受容体レベルで処方を組み立てるマインドがもっと強かった印象です。薬理学的なプロファイルへの意識が希薄になりつつある現状に危機感を覚えています。

塩飽　最近は，カンファレンスで「メタ解析の結果からエビデンスレベルが一番高いのはこの方針だ」とのプレゼンをよく聞きます。重要な判断基準ですが，同時に「なぜエビデンスレベルが高いのか，ニューロサイエンス的にはどう理解できるか」という視点も持ってほしいですね。

加藤　そのため私は学生に「精神医学的面接では，私たち精神科医は話を聞くことで患者さんの『脳の中』を見ているのだ」とよく伝えています。会話の内容だけでなく，話し方や表情の変化から，脳の機能がどう変化しているのかを推定し，仮説を立てていく。そういう意味でも，実臨床はニューロサイエンス的と言えるでしょう。

壁を打ち破る研究技術の進展

加藤　臨床もニューロサイエンスに基づいているとはいえ，病態メカニズムの解明をめざした基礎研究は，他の疾患領域と比べて難航してきた歴史があります。その理由について先生方はどうお考えですか？

池田　糖尿病における血糖値のような，客観的なバイオマーカーがいまだに存在しないことがボトルネックの一つです。現在の統合失調症の診断基準は症状による定義に過ぎず，研究を進めるほど壁に突き当たります。実は統合失調症が全く異なる無数の病態の集まりである可能性も否定できません。加えて，統合失調症と双極症のように，遺伝的にはかなり共通点がありながら臨床症状は異なるケースも多いです。単純な病名分類ではなく，ゲノム情報や症状を多角的にとらえるアプローチに立ち返らなければ，新しい発見は得られない気がしています。

塩飽　生きている患者さんの脳組織を直接調べられないという物理的アクセスの難しさや，多因子疾患ゆえに完璧なモデル動物を作製するのが困難であることも，研究を阻んできた要因ですね。ただ，研究アプローチが難しいからといって，精神医学自体が進歩してこなかったわけではありません。精神疾患は治らないイメージを持たれることもありますが，実臨床の現場では生物学的なアプローチを含め，患者さんの状態を相当程度まで改善させることができます。

加藤　実臨床における治療技術が洗練されてきたことと，この10～20年で病態解明のための研究基盤や技術も驚くほど進歩してきました。ゲノム研究の進展はいかがでしょうか。

池田　2000年代以降，ゲノムワイド関連解析（GWAS）が安価になり，今や数十万，数百万人規模の解析が標準となりました。一つひとつの遺伝子多型が発症リスクに与える影響が小さくても，それを確実に見つけ出せる統計的パワーを手に入れたのです。さらに最近では，単なるリスク遺伝子の同定にとどまらず，次世代シーケンサーやシングルセル解析により個々の細胞レベルで遺伝子がどのように発現し発症に影響しているかという深いレベルまで踏み込めるようになりました。

塩飽　光を当てて特定の神経細胞の活動を操作する光遺伝学（オプトジェネティクス）による神経回路研究の進展や，遺伝子改変動物の作製スピードの向上も大きいです。究極的には，生きた脳組織を直接採取できなくても，血液中の微量な物質の測定により脳内の病態変化を推定することができるようになれば研究を大きく前進させるはずです。近年，高感度な検出系が次々と開発され，そうしたアプローチも現実味を帯びてきています。

加藤　私も研究を始めた頃，「脳の全部位で位置情報を保ったまま遺伝子発現をイメージングする技術があれば発症メカニズムの理解につながるのに」と切望したものです。現在は空間トランスクリプトーム解析の確立によってそれが実現しました。また，「日本ブレインバンクネット」が2016年に設立され，亡くなられた患者さんの死後脳を大切に保存し，研究に活用するインフラも整ってきています。

多角的なアプローチで精神疾患の深層に迫る

加藤　そうした最先端の解析技術や研究インフラが整ってきたことを踏まえ，ブレイクスルーに向けて，先生方が現在どのようなアプローチで疾患メカニズムの解明に挑まれているのか，詳しく伺っていきたいと思います。

池田　ゲノム研究においてはサンプル数を極限まで増やす力技勝負になっており，これは王道として進めるべきです。しかしゲノム単体では原因の絞り込みが難しく，わかるのはあくまで遺伝的な「なりやすさ」であり，実際の「病状」まではわかりません。そこで重要になるのが，血液など末梢検体に含まれるタンパクを網羅的に解析し脳の状態を推定するプロテオミクスや，臓器年齢といった概念を組み合わせた視点です。「なりやすさ」と「病状」双方からのアプローチが将来的なブレイクスルーにつながると期待しています。

塩飽　ゲノム研究の進展で言えば，2022年にNature誌に国際的な共同研究グループである統合失調症エクソームシーケンスメタ解析（SCHEMA）コンソーシアムによる大規模な解析結果が発表されました^2）。疾患への寄与が極めて高い10個の「高リスク遺伝子」が同定され，その多くがシナプス機能に関連するものでした。これにより統合失調症の分子・細胞病態の解明に向け，モデル動物を用いた確度の高い解析が可能になっています。

加藤　塩飽先生はモデル動物を用いた病態解明のほか，自己免疫の観点から精神疾患の分子病態を解明するご研究もされていますね。

塩飽　抗NMDA受容体脳炎のように，自身のシナプス分子を攻撃する抗体が原因で統合失調症そっくりの症状が出ることがあります。われわれはこれまでに，血液や髄液等を解析することで，既存の報告にはないNCAM1やNRXN1（図）^3）などのシナプス接着分子に対する自己抗体を持つ統合失調症の患者さんを発見してきました^{3, 4）}。

加藤　そうしたアプローチがある一方で，私自身は原因部位の特定に注力しています。動物モデルでの検証の結果，感情制御にかかわる視床室傍核（PVT）という部位にたどり着きました^1）。動物モデルでこの部位を操作すると，反復性のうつ状態のような病相が誘発されます。さらにブレインバンクを活用し死後脳のシングルセルRNAシーケンス解析等を行った結果，双極症の方ではPVTの細胞が約半分に減少していることを突き止めたのです。

池田　これまで精神医学でほとんど見向きもされなかった小さな神経核に，疾患の鍵が隠されていたというのは驚きでした。

臨床へ還元する道筋と，次世代へのバトン

加藤　こうした研究成果をどう臨床に還元するのか。池田先生のゲノム薬理学からのアプローチはその筆頭ですね。

池田　ええ。患者さんの代謝酵素を調べれば，その薬が効きやすいか，副作用が出やすいかを投与前に判断できますが，代謝酵素の活性を調べる遺伝子検査が保険適用されていないため，日本では日常臨床での検査環境が整っていません。数年以内に承認を得て環境を整えるのが使命と考えています。

　また，ゲノムから見た病気のなりやすさを数値化するポリジェニック・リスク・スコア（PRS）の活用も重要です。発症前のスクリーニングには倫理的な慎重さが必要ですが，薬剤選択の判断材料としては極めて有用です。双極症の患者さんで統合失調症のPRSが高い場合，気分安定薬だけでなく，第二世代抗精神病薬も選択肢となることには大きな意味があります。最終的には，より正確なゲノム情報をパーソナルヘルスレコードとして活用できる未来を作りたいです。

加藤　塩飽先生の自己抗体に関するご研究も，実際の治療につながっていると伺いました。

塩飽　患者さんの血液や髄液からシナプスに対する自己抗体が見つかれば，それを除去する治療へと直結します。以前，脳炎の後に幻覚妄想状態が残った抗NMDA受容体抗体陰性，抗NCAM1抗体陽性の患者さんに，ステロイドパルス療法を実施したところ，劇的に改善したケースがありました。生物学的な原因の特定は，医療者に確かな治療標的をもたらすとともに，患者さんが心の問題ではないかという不安を払い，病状を客観的に受け止める助けとなります。

加藤　私の場合，双極症への関与が示唆されたPVTの神経回路を可視化して創薬開発につなげることや，PVTを深部脳刺激のターゲットとすることをめざしていますが，治療法確立にはまだまだ長い時間がかかります。現時点での最大の臨床応用は，「患者さんに病態を具体的に説明できること」です。

池田　と言いますと？

加藤　例えば，「細胞内のカルシウム値が高くなりやすく神経が興奮しやすい。特にセロトニンからPVTを介して扁桃体や側坐核に至る回路が過活動になり，情動と認知のバランスが崩れている。だからカルシウムを下げるリチウムや，セロトニンを遮断する非定型抗精神病薬を使いつつ，認知行動療法でバランスを是正するのですよ」と論理的に説明可能です。これを伝えると患者さんは「脳の回路の不具合だったのか」と納得できます。画期的な新薬や検査法が完成する前であっても，まずはこうした形での臨床応用から始まっていくのだと考えています。

池田　確かに原因やメカニズムに基づいた説明は患者さんの納得や安心感につながりますね。私も先に述べたような研究と臨床の橋渡しに全力で取り組んでいくつもりですが，並行して将来にわたって精神医学の歩みを止めないために次世代の育成にも注力する所存です。初期研修や専門医制度の変遷もあり，臨床と基礎研究を両立する医師が減少しつつあることを危惧しています。

塩飽　同感です。研究に挑む精神科医がさらに増えるよう種をまき続け，「臨床も研究も全力な姿ってかっこいいな」と憧れてもらえるロールモデルになることが，今後の担い手を増やす前提条件と考えています。

加藤　精神医学は着実に進歩しています。われわれ精神科医が「精神医学研究はこんなに面白いし，やりがいがある」と発信していくべきですね。この記事を読んだ医学生や若い先生方が「自分もやってみたい」と次々に参入してくれれば，精神疾患のメカニズムが解明される日は遠くないと確信しています。本日はありがとうございました。

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参考文献

1）Nat Commun. 2026［PMID：41501055］
2）Nature. 2022［PMID：35396579］
3）Brain Behav Immun. 2023［PMID：37004758］
4）Cell Rep Med. 2022［PMID：35492247］