せん妄は，急性に発症する注意障害および意識の変容を主徴とする精神と行動の障害であり，高齢者や入院患者，特に終末期のがん患者において高頻度に認められます^{1, 2）}。注意障害に加えて，睡眠―覚醒リズムの障害，幻覚，易刺激性，焦燥，不穏，あるいは無動状態など，多彩な臨床症状を呈します。

　これまでに提唱されてきた病態機序としては，神経伝達物質の不均衡，神経炎症，酸化ストレス，代謝・内分泌異常，薬物性中毒，中枢神経系（CNS）への直接的障害，さらに血液脳関門（BBB）機能の破綻などが挙げられ，これらが相互に影響し合いながら発症に至ると考えられています^1～4）。

　以下では，各病態機序についてエビデンスを挙げながら順に解説していきます。

神経伝達物質の異常

　神経伝達物質仮説は，せん妄の発症機序として最も広く支持されている理論です。特に，アセチルコリンの枯渇およびドパミンの過剰が中心的な役割を果たすとされています^1～3）。アセチルコリンは注意力，意識の維持，短期記憶に深く関与しており，加齢，アルツハイマー病の併存，抗コリン薬の投与によりその機能が低下します。これは，スコポラミンなどの抗コリン薬によりせん妄様症状が誘発されることからも裏付けられます。また，後述する神経炎症とも密接に関連しています。一方，ドパミンの過剰は，精神運動興奮，幻覚，妄想の出現に寄与し，これはドパミン遮断薬（ハロペリドール，リスペリドン等）の治療効果と一致します^3）。さらに，ノルアドレナリンの過剰放出もせん妄の誘因となり，アルコールやベンゾジアゼピンの離脱，外科的侵襲，疼痛ストレスなどにより交感神経系が亢進し，神経過敏性が増強されます^{2, 5）}。

　また，興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸の過剰放出は，NMDA受容体を介した神経毒性を引き起こし，神経細胞死や意識障害をもたらします^{6, 7）}。抑制性神経伝達物質であるGABA（γ-アミノ酪酸）は，肝性脳症などに関連するせん妄の背景として重要です。GABA作動薬の代表であるベンゾジアゼピン系薬剤は，せん妄を誘発し得る代表的な因子であり，その作用機序には複数の仮説が存在します。ベンゾジアゼピン系薬剤による生理的な睡眠パターンの障害や^8），メラトニン分泌の抑制に伴う概日リズム（サーカディアンリズム）の乱れは^9），せん妄の中心症状である睡眠・覚醒リズムに悪影響を及ぼします。さらに，他の神経伝達物質にも影響を与え，特にアセチルコリン系に抑制的に作用します。また，ベンゾジアゼピン系薬剤は，基底前脳および海馬における中枢性コリン作動性神経伝達を阻害することが示されています^{10, 11）}。

　セロトニンの枯渇は低活動型のせん妄，過剰状態ではセロトニン症候群を介した過活動型せん妄を引き起こすとされ，抗うつ薬やオピオイド鎮痛薬使用時には注意が必要です^2）。

　松果体から分泌されるメラトニンは，サーカディアンリズムの調整に深く関与しています。特に高齢者やICU環境など，光刺激に乏しい状況下ではその分泌が低下し，せん妄のリスクが上昇することが知られています^{12, 13）}。

神経炎症と免疫活性化

　感染，外傷，悪性腫瘍，外科的侵襲といった全身性ストレスは，末梢における炎症性サイトカイン（IL-1β，IL-6，TNF-αなど）の放出を促進します。これらのサイトカインは，血液脳関門を通過，あるいは脳室周囲器官や迷走神経を介して中枢へ伝達され，ミクログリアの活性化を介して神経炎症を引き起こします^{2, 14, 15）}。炎症環境下では，アセチルコリン作動性ニューロンがとりわけ障害されやすく，その結果として神経伝達物質のアンバランスが助長されます。また，アセチルコリンにはミクログリア活性を抑制する作用もあることから，その欠乏は神経炎症を...