論文解釈のピットフォール

【第12回】
客観性の低いエンドポイントで治療効果を過大評価する危険性

植田真一郎（琉球大学大学院教授・臨床薬理学）

（前回からつづく）

ランダム化臨床試験は，本来内的妥当性の高い結果を提供できるはずですが，実に多くのバイアスや交絡因子が適切に処理されていない，あるいは確信犯的に除 去されないままです。したがって解釈に際しては，“ 騙されないように” 読む必要があります。本連載では，治療介入に関する臨床研究の論文を「読み解き，使う」上での重要なポイントを解説します。

　これまで何回かに分けて，より重篤度の低いエンドポイントに関連して生じる問題についてお話ししました。そして前回は，そのようなエンドポイント（循環器領域では「狭心症での入院」など）判定において客観性を維持することが困難であること，試験間で診断基準の統一がなされていないことなどの問題点を指摘しました。さらに，これらはPROBE法と呼ばれるオープン試験で特に問題になりやすいことを理解していただいたと思います。

　PROBE法では，主治医が割り付け治療の内容を知ってエンドポイントを判定することで生じるバイアスを排除し，客観性を維持するために，割り付け治療の内容を知らされていない独立した委員会が判定することになっています。しかし，例えば「入院」や「PCI」などは判定しようがなく，入院の理由になるような疾患は報告があれば判定できても，入院しなければエンドポイントとしてカウント（報告）しないわけですから，結局主治医の判断に左右されることになりますね。事実，連載第9回で取り上げた，PROBE法を採用しているJIKEI HEART STUDYは，この「入院」エンドポイントで大きな差が生じており^1），その結果を明確な約40%の複合心血管イベントリスクの減少と解釈することが妥当かどうか，今後の研究を待つ必要があります。

　判定に際して主観が入りやすい，重篤度の低いエンドポイントによる治療効果の評価は，オープン試験だけではなく，治療薬の割り付けが不適切であった場合にも信頼性が低いものとなる可能性があります。ランダム化比較試験の報告に際して記載すべき事項は，現在CONSORT声明として標準化されています^2）。このCONSORT声明の項目が適切に行われ，かつ報告されているかどうかをみることで，試験の質を評価することができます。

　この中に，「割り付けの隠匿（allocation concealment）」という項目があります。これは，試験に登録された患者にどの治療法が割り付けられるか，患者も研究者も知ることができない方法が用いられているかどうかということです。二重盲検でなく，しかも割り付け薬の予想ができ，主観的に判定されやすいエンドポイントであれば，例えば患者の選択により薬物介入の効果がより大きくなることも十分考えられます。

不適切な割り付けの隠匿や二重盲検化が行われると……

　実は，以前から盲検化が（可能であるのに）行われていないことや，割り付けの隠匿が適切に実施されていないことによって，研究結果に影響が出る可能性が指摘されていました。Schulzらは，同じ治療介入を評価した研究でも，中央割り付けなどで割り付けの隠匿が適切に行われている研究と比較すると，適切に行われていない研究（例として，誕生日やカルテ番号での割り付け。これらは次の割り付け治療を知ることができる）や，二重盲検法を採用していない研究では，治療効果を過大評価する危険性があることを報告しています^3）。

　Woodらは，これをエンドポイントの種類ごとに検討しています^4）。図1は，割り付けの隠匿が不適切あるいは行われていなかった532研究と適切に実施されていた272研究で得られた治療効果の比較をオッズ比で表したものです。これを見ると，割り付けの隠匿が適切に行われなかった研究で効果を過大評価していることが明らかです。特に，より主観的なアウトカム（○○による入院など）でその影響が大きく，客観的に評価できるアウトカムと比較すると有意差があります。また，最も重篤で客観性の高いアウトカム，総死亡と比較すると...