論文解釈のピットフォール

【第11回】
より重篤度の低いエンドポイントの客観性

植田真一郎（琉球大学大学院教授・臨床薬理学）

（前回からつづく）

ランダム化臨床試験は，本来内的妥当性の高い結果を提供できるはずですが，実に多くのバイアスや交絡因子が適切に処理されていない，あるいは確信犯的に除 去されないままです。したがって解釈に際しては，“ 騙されないように” 読む必要があります。本連載では，治療介入に関する臨床研究の論文を「読み解き，使う」上での重要なポイントを解説します。

　前回，前々回は，最近の臨床試験で多く使用される複合エンドポイントの問題点と解釈上の注意点についてお話ししました。重篤度が異なるエンドポイントを組み合わせて複合エンドポイントとして取り扱うと，重篤度が低いイベントの発症が多い，（本当に評価したいエンドポイントが発生する前に）観察中止となってしまうなど，重篤なエンドポイントのリスクを正しく評価できない場合があることがわかったと思います。

　このやや重篤度の低いエンドポイントには，もう一つ問題があります。それは客観性の問題です。臨床試験のエンドポイント判定は，できるだけ標準化されたものでなくてはなりません。Aという試験では狭心症の悪化として心血管イベントになるけれど，Bの試験ではならない，ということでは，読む側は困るのです。

　心血管イベントの場合に問題になるのは，この狭心症や心不全の悪化およびそれらが理由となる入院，TIA（一過性脳虚血発作），そしてPCI（経皮的冠動脈インターベンション）やCABG（冠動脈バイパス術）のような治療をエンドポイントとした場合です。まず，「狭心症の悪化」というエンドポイントを考えてみましょう。これをどのように定義するかは難しく，実際試験によってまちまちです（表1）。言葉通りであれば，急性冠症候群として治療すべきなのですが，はっきり記載されていません。入院の基準も示されていません。

表1　臨床試験におけるエンドポイントの判定基準

同じエンドポイントでも試験によって診断基準が異なる。左の「比較的緩やかな基準」は多くの動脈硬化性疾患の臨床試験で用いられている。右の「比較的厳しい基準」はACTION 研究1）で用いられたもの。

　表2に示したのは安定狭心症患者を対象とした臨床試験の結果ですが，死亡率や心筋梗塞の発症率からみると，ACTION研究^1）は他の2つの試験^2，3）と比べて明らかにリスクが高く，冠動脈の病変に関しても重症患者を多く含む可能性があります。しかし，狭心症の悪化（ACTIONでは「治療抵抗性狭心症」と記載）をみると，むしろ軽症の患者を対象とした他の研究よりも少ないのです。これは，おそらく診断基準がACTIONのほうがより厳しいため（表1の「厳しい基準」を採用），あいまいなものがイベントとみなされていないせいだと思われます。

表2　冠動脈疾患患者におけるCa拮抗薬のランダム化臨床試験のエンドポイントと発生率

ACTION研究では狭心症の悪化（論文では治療抵抗性狭心症と記載）の基準が厳しいので，一般的な基準を採用したCAMELOT研究，PREVENT研究と比較して死亡や心筋梗塞は多いが，狭心症の悪化は少ない。

　理想的には，どの試験にも同じ基準を適用すべきなのですが，試験の目的や実施環境（一次予防か二次予防か）などによっては適用が難しい場合もあります。高齢者の試験では，腎機能低下やCOPD（慢性閉塞性肺疾患）などの合併症を持つ患者も多く，心不全の悪化，新規発症なども判定が難しいと思います。診療として，心不全と診断し治療することは難しくないですが，感染症が引き金となって発症する場合や，心筋虚血の結果として発症する場合があるので，臨床試験のエンドポイントとしての判定は容易ではないのです。

　さらに，入院となると合併症のほか，社会的な因子も関与してきますし，症状，所見が重篤であるかどうかだけでは入院は...