――生殖細胞系列の研究に関心を持った経緯を教えてください。

林　親戚が牧場を経営していたこともあり，幼少期から動物の繁殖や生殖の現象そのものに興味を持っていました。研究対象として明確に意識するようになったのは農学部在籍時代です。実習でマウスの精子を採取し体外受精を行った際に，「生命の始まり」を目の当たりにしました。顕微鏡越しに見るその光景は，理屈抜きに感動的なものでした。この体験が出発点となり，精子や卵子の発生プロセスに興味を持ちました。そこから，全ての精子・卵子の源となる始原生殖細胞の研究にまい進することになったのです。

――具体的にはどのように研究を展開されていったのでしょうか。

林　始原生殖細胞が形成されるメカニズムの解明にまずは挑みました。ただ，始原生殖細胞は体の中に数個しか存在しません。体内にある状態のままでは，数が少なすぎて詳細な解析が困難です。そこで，あらゆる細胞に分化できるiPS細胞やES細胞から始原生殖細胞を人工的かつ大量に作り出すことができれば，その性質を詳しく解析できるのではないかと考えました。これが幹細胞を用いて体外で精子や卵子を作り出す体外配偶子形成研究の出発点となったのです。試行錯誤の末，培養条件下での始原生殖細胞の誘導に成功し，さらにその細胞をマウスの体内に移植することで，機能的な精子および卵子が作成できることを報告しました^2，3）。特に卵子の作製に成功した際は，2012年における『Science』誌のBreakthrough of the Yearの候補にも選出されるなど，私が想像していた以上のすさまじい反響でした。

常識を覆す「引き算と足し算」のロジック

――そうした発表から約10年が経過した2023年。オスのマウスのiPS細胞から卵子を作り，子を誕生させることに世界で初めて成功されました^1）。生物学的な性の壁を超える成果ですが，この発想に至った経緯を教えてください。

林　これまでも多くの研究者がオス由来の細胞から卵子の作製を試みましたが，正常な卵子には育たず成功しませんでした。原因を突き詰めていくと，オスの性染色体がXY，メスの性染色体がXXという「性染色体の不一致」を根本的に解消しなければならないとの結論に至り，不一致を技術的にどう解消するかを検討し始めました。

――どのようなアプローチを試みたのでしょうか。

林　ロジックは極めて単純です。オスの「XY」をメスの「XX」に変えるには「Yを抜く（引き算）」こと，そして「Xを足す（足し算）」ことが必要であり，このステップさえクリアできれば，原理的には可能なはずだと考えました（図）。

――シンプルに聞こえますが，実際の操作としては至難の業と言えます。

林　私の研究に対する基本的なマインドは，「できないことはない。必ずできる」と考えることです。実現に向けて着目したのが，iPS細胞などの幹細胞が持つ特性でした。幹細胞は高い増殖能力を持つ一方で，染色体の分配に関しては不安定でエラーを起こしやすい性質があります。例えばXYの細胞を培養していると，一定の確率でY染色体が消失し，Xが1本だけの「XO」という状態になることがあります。これは研究者の間では周知の現象でした。確率は1～3％程度と非常に低いのですが，幹細胞の増殖力を生かして数を増やせば，自然にYが消失したXO細胞を確保できます。これが「Yを抜く」第1段階です。最大の難関は「Xを足す」ステップでした。XOの状態のままではなかなか卵子にはなれないので，細胞分裂時のエラーである「染色体不分離」を利用することにしました。

――染色体不分離とはどのような現象なのでしょうか。

林　通常，細胞分裂時には染色体が均等に分配されますが，複製されたX染色体が2本とも片方の細胞に入ってしまう現象です。ただし，この現象も発生する確率は1％以下と極めてまれであったため，細胞分裂の監視機構を阻害する薬剤を添加することで意図的に染色体不分離を誘発し，その中からX染色体が1本か2本かを識別できるシステムを用いて現象の検出を試...