論文解釈のピットフォール

【第14回】
非盲検試験で信頼性の高い結果を得るには

植田真一郎（琉球大学大学院教授・臨床薬理学）

（前回からつづく）

ランダム化臨床試験は，本来内的妥当性の高い結果を提供できるはずですが，実に多くのバイアスや交絡因子が適切に処理されていない，あるいは確信犯的に除 去されないままです。したがって解釈に際しては，“ 騙されないように” 読む必要があります。本連載では，治療介入に関する臨床研究の論文を「読み解き，使う」上での重要なポイントを解説します。

　前回は，臨床研究のなかには二重盲検が必須の“efficacy評価型”の臨床試験と，必ずしも二重盲検でなくてもよい，あるいは二重盲検の実施が不可能な“effectiveness 評価型”試験や研究があり，それぞれが患者へ治療を提供する，という目的において必要な研究であることをお話ししました。どちらに属すかはっきり分けられない試験もありますが，試験をデザインするときに大切なのは，efficacyとeffectivenessのどちらが目的なのか，何をアウトカムとして評価するのか，介入および対照となる治療は何か，その試験では盲検化が可能か，あるいは必要なのかを考察することだと思います。

　また，非盲検であればどのような形でバイアスを除去すればよいのかを考える必要があります。日本の学会では，しばしばこのあたりが混乱している研究を散見します。よくあるのは，研究の背景から考えるとefficacyを評価する研究をすべきなのに，デザインは完全なeffectiveness評価型になっている研究です。また逆に，effectivenessを評価しようとしているのに，研究計画はどこかの治験の計画書のコピー&ペーストである場合もあります。

　研究は，何を，何のために知りたいのかをはっきりさせてから計画すべきですが，残念ながら，日本には臨床研究を学ぶ確立されたカリキュラムがありません。新薬の治験手法は，薬効（efficacy）を厳密かつ安全に評価するための規制，試験デザインやデータ管理，統計解析などが医師よりもむしろ生物統計学者の関与により研究され，進歩してきました。そのため，診療の現場での疑問を解決するような，医師が積極的に主導すべきeffectiveness評価型研究に関しては，疫学研究以外に方法論も確立しているとは言えないし，研究を主導すべき臨床医に対し，この領域に関するトレーニングを提供できるところもあまりないのです（図）。琉球大学では，毎年春と夏に臨床研究に関するワークショップを開催して臨床研究ができる医師を育成しようとしています。興味のある方はご連絡ください（http://www.med.u-ryukyu.ac.jp/material/1270704952_16479.pdf）。

図　医師主導型臨床研究の曖昧な位置付け（原図＝京大医学教育推進センター・森本剛講師）

臨床上の疑問を解くためには，臨床医が主体的に関与すべき研究が多いが，その確立した教育プログラムはない。治験スタイルのガチガチプロトコルを無理やり当てはめて失敗したり，あまりにアバウトなプロトコルで失敗することも多い。資金が豊富ならプロトコル作成，データ管理にも準ずる“丸投げ”も行われている。

ストレプトマイシン研究におけるバイアスの除去

　今回は，まず非盲検試験でもきちんと実施すれば信頼性の高い結果を得られるという例を挙げてみます。前回，盲検化は長い歴史を有することをお話ししましたが，ランダム化割り付けは1948年のMRC（Medical Research Council）ストレプトマイシン研究が最初です^1）。この研究は，「ベッド上安静群」と「ストレプトマイシン投与＋ベッド上安静群」の比較だったのですが，盲検化は行われませんでした。ストレプトマイシンの有効性を評価する初めての試験であり，プラセボを用いたほうがよかったかもしれません。しかし，研究者たちは対照群の患者にプラセボの注射を行うのは非倫理的と考え（これは一つの見識だと思います），オープン試験でありながら信頼性の高いデータを得るための研究計画を作成しました。

　まず割り付け方法ですが，中央管理での封筒法を用いています。封筒法は原始的なランダム化割り付けの方法でご存じの方も多いと思いますが，うまくいかないことがあります。なぜなら，中央で管理しない限り，封筒を破棄して割り付け内容を見る，患者の...