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第2792号 2008年8月4日


レジデントのための
日々の疑問に答える感染症入門セミナー

〔 第5回 〕

原因不明の発熱が持続するとき:特に薬剤熱の考えかた

大野博司(洛和会音羽病院ICU/CCU,感染症科,腎臓内科,総合診療科,トラベルクリニック)


前回よりつづく

 今回は薬剤熱の考えかたとその対応の仕方について勉強します。

■CASE

一度解熱するも再度発熱した腎盂腎炎治療中の50歳女性

現病歴 ADL自立した50歳の女性。発熱,膿尿,排尿時痛,腰痛でER受診した。薬物アレルギーはないが,アトピー性皮膚炎と喘息の既往あり。
身体所見 体温38℃,心拍数90,呼吸数15,血圧120/50。全身状態:きつそう,頭頚部:正常,心臓:正常,胸部:呼吸音清,ラ音なし,腹部:平坦・軟,肝脾腫なし,CVA叩打痛あり。恥骨上部に圧痛軽度,四肢:冷汗なし。皮疹なし。
検査データ 白血球数12000,肝・腎機能・電解質問題なし,CRP4.5,尿一般:タンパク+,潜血+,糖-,白血球>100/HPA,細菌陽性,尿グラム染色でグラム陰性桿菌
入院後経過 急性腎盂腎炎の診断にて入院加療となり,セフトリアキソン2g×1で治療開始し2日で解熱したが4日目から再度発熱あり。また四肢・体幹部の紅丘疹も出現した。このとき全身状態はきつくないという。発熱39.6℃,心拍数68,腰部CVA叩打痛消失。尿所見は細菌陰性,白血球陽性。採血で白血球数11000,好酸球2%,CRP8.8

■薬剤熱とはなんでしょう?

 薬剤熱については多くの誤解があります。例えば,
・薬を投与している最中の好酸球増多を伴う発熱
・薬を投与している時の肝機能異常を伴う発熱
・薬を投与している時のあまり重症感のない発熱

 と思っている人が多いのですが,実は,好酸球を伴わない,肝機能異常がない,重症感のある発熱の場合でも薬剤熱である可能性はゼロではありません。

 薬剤熱を疑うきっかけは,以下の通りです。

(1)薬剤熱を起こす薬剤が投与されている
(2)発熱しているが,全身状態が良好であることが多い
 ※アンホテリシンBや抗痙攣薬(フェニトイン,カルバマゼピン)による薬剤熱の場合,重症感がある
(3)薬剤中止48―72時間後で軽快する
(4)比較的徐脈(MEMO(1))や好酸球増多,肝機能障害がみられる場合には薬剤熱の可能性が高いが,これらの所見がなくても否定できない
(5)薬剤熱でもCRP上昇,白血球数上昇(左方移動を伴う)はよくみられる
(6)(当然ではあるが)血液培養陰性

 ですので,ポイントとしては,薬剤熱を起こす可能性のある薬剤投与中の原因不明の発熱の場合,薬剤熱を常に疑い患者評価を行う必要があります(MEMO(2))。

<MEMO(1)比較的徐脈Relative bradycardia> <MEMO(2)薬剤熱の診断>
・体温の上昇と比べて不適切に徐脈であるとき,比較的徐脈といい,これが薬剤熱を疑う状況でみられた場合,薬剤熱の可能性が高くなる
・房室ブロック,ペースメーカー装着,β遮断薬,カルシウム拮抗薬内服中の患者にはあてはめてはいけない
(1)発熱前に原因薬剤が投与されていて,
(2)中止とともに解熱する(48~72時間以内)
・皮疹を伴う薬剤熱の場合,さらに数日発熱が持続する
・感度,特異度の高い検査値・検査所見は存在せず,薬剤中止後の解熱をもって診断確定となる

■薬剤熱を起こしやすい薬剤

 ほぼすべての薬剤で薬剤熱が報告されていますが,頻度的に薬剤熱を起こすことの多い薬剤のリストを表1に,作用機序から薬剤性高体温を起こす薬剤のリストを表2に示します。

表1 薬剤熱の原因となる主な薬剤
よくみられる あまりみられない まれにしかない
硫酸アトロピン
アンホテリシンB
L-アスパラギナーゼ
バルビツレート
ブレオマイシン
メチルドパ
利尿薬(サイアザイド,ループ)
ペニシリン系抗菌薬
セフェム系抗菌薬
フェニトイン
プロカインアミド
インターフェロン製剤
アロプリノール
アザチオプリン
シメチジン
ヒドララジン
ヨード
イソニアジド
リファンピシン
ストレプトキナーゼ
イミペネム
バンコマイシン
Ca拮抗薬
β遮断薬
NSAIDs
サリチル酸
副腎皮質ステロイド薬
アミノ配糖体
マクロライド系抗菌薬
テトラサイクリン系抗菌薬
クリンダマイシン
クロラムフェニコール
ニューキノロン系抗菌薬
リネゾリド
ビタミン剤

表2 薬剤性高体温の原因となる主な薬剤
(1)筋活動亢進により高体温を起こす薬剤
アンフェタミン,MAO阻害薬,コカイン,リチウム,抗精神病薬(ブチロフェノン系,フェノチアジン系),三環系・四環系抗うつ薬,ハロセン,サクシニルコリン,MDMA,LSD,フェンシクリジン(PCP),ストリキニーネ,イソニアジド,交感神経賦活薬(テオフィリン,エフェドリンなど)
(2)代謝亢進により高体温を起こす薬剤
サリチル酸,甲状腺ホルモン,交感神経賦活薬,アルコール離脱,鎮静薬・睡眠薬離脱
(3)体温中枢障害により高体温を起こす薬剤
アルコール,抗精神病薬(フェノチアジン系),吸入・静注麻酔薬
(4)熱放散障害により高体温を起こす薬剤
抗コリン薬,筋弛緩薬,抗精神病薬,交感神経賦活薬

 原因不明の発熱が持続する場合,投与されている薬剤でこれらに当てはまるものがあるかどうかの検討が必要です。

■薬剤熱で抗菌薬が原因のときの対応

 薬剤熱が原因ならば中止すればよい――当たり前のことですが,肺炎や尿路感染症で治療中の場合で抗菌薬が薬剤熱の原因と考えられる場合どのようにすればよいかが問題となります。

 このとき,同様の抗菌スペクトラムを持つほかのクラスの抗菌薬に変更することが重要です。そのため常日頃から,「○○感染症→抗菌薬A」という決まった図式での暗記での感染症診療をしていると,このような場面で対応が不可能となります。ですから,考えている感染臓器,起因微生物に十分活性がある抗菌薬の第2選択,第3選択として何があるのかを常に考えておく必要があります。

 臨床で重要な微生物は,(1)グラム陽性菌,(2)グラム陰性菌,(3)嫌気性菌,(4)その他(特に細胞内寄生体,細胞壁をもたない微生物)に大きくグループ分けできます。これらにスペクトラムのある抗菌薬の分類を表3に示します。

 これらを中心に日常診療でよく使う抗菌薬を整理しておくとよいでしょう。

表3 臨床での抗菌スペクトラムごとの抗菌薬分類
a.グラム陽性菌にスペクトラムのある抗菌薬
ペニシリン系:ペニシリンG,アンピシリン,アンピシリン・スルバクタム
セフェム系:1世代セフェム(セファゾリン)
グリコペプチド系:バンコマイシン
ST合剤
テトラサイクリン系:ミノサイクリン
リンコマイシン系:クリンダマイシン
マクロライド系:クラリスロマイシン,アジスロマイシン
リネゾリド,ダルホプリスチン・キヌプリスチン

b.グラム陰性菌にスペクトラムのある抗菌薬
ペニシリン系:アンピシリン・スルバクタム,ピペラシリン,ピペラシリン・タゾバクタム
セフェム系:2・3・4世代セフェム系(セフォチアム,セフトリアキソン,セフォタキシム,セフタジジム,セフェピム)
モノバクタム系:アズトレオナム
カルバペネム系:イミペネム,メロペネム
アミノ配糖体:ゲンタマイシン,トブラマイシン,アミカシン
ニューキノロン系:シプロフロキサシン,レボフロキサシン
ST合剤
クロラムフェニコール

c.嫌気性菌にスペクトラムのある抗菌薬
ペニシリン・βラクタマーゼ阻害薬合剤:アンピシリン・スルバクタム,ピペラシリン・タゾバクタム
2世代セファマイシン系:セフメタゾール
カルバペネム系:イミペネム,メロペネム
リンコマイシン系:クリンダマイシン
メトロニダゾール

d.その他(細胞内寄生体,細胞壁をもたない微生物)にスペクトラムのある抗菌薬
マクロライド系:クラリスロマイシン,アジスロマイシン
ニューキノロン系:シプロフロキサシン,レボフロキサシン,モキシフロキサシン
テトラサイクリン系:ドキシサイクリン,ミノサイクリン

■ケースをふりかえって

 急性腎盂腎炎の診断で3世代セフェムであるセフトリアキソン投与されており,いったん解熱後に再度発熱するも,(1)尿路感染症は改善,(2)全身状態に重症感がなく比較的徐脈,好酸球陽性から薬剤熱が考えられた。

 そのため,3世代セフェムと同様のスペクトラムのある,ST合剤内服(ニューキノロン系抗菌薬も可能)に変更し,翌日解熱。その後軽快退院となった。

Take Home Message

●薬剤熱は疑わないと診断できない
●臨床現場では,抗菌薬(特にβラクタム)が原因の薬剤熱は非常に多い
●抗菌薬が薬剤熱の原因と考えられる状況で,抗菌薬投与継続が必要な場合,スペクトラムを十分に理解していないとどの抗菌薬を代わりに使えばよいか分からなくなる

次回につづく

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