臨床研究の実践知

臨床現場で得た洞察や直感をどう検証すればよいか。臨床研究の実践知を，生物統計家と共に実例ベースで紹介します。JORTCの活動概要や臨床研究検討会議の開催予定などは，JORTCのウェブサイト，Facebookを参照してください。

［第8回］サンプルサイズの設計

小山田 隼佑（JORTCデータセンター統計部門 部門長）

　倫理性・効率性・科学性の観点から，必要なClarityを保証する最低限のサンプルサイズ（研究対象者の数）で臨床研究を実施するべきことを，第2回（3320号）にお伝えしました。

　今回はJORTCが支援した研究^1）を題材に，サンプルサイズの設計にどのような情報が必要で，その情報をどう検討したかを紹介します。サンプルサイズ設計には，大きく分けて精度ベースの方法と検出力ベースの方法があります。本稿では本研究でも採用した検出力ベースの方法について解説します。

　本研究は，がん治療中に発症した口腔粘膜炎による疼痛をもつ患者に対し，インドメタシンスプレー製剤（Indomethacin Oral Spray；IOS）の疼痛軽減効果を探索的に検討するために計画された二重盲検プラセボ対照ランダム化比較試験です。

　IOSに関するいくつかの先行研究で，投与開始15分後から鎮痛効果が出現し，4時間程度の持続を認めることが報告されていることから，初回投与後4時間は追加投与を許容しないこととし，初回投与前（0分）～初回投与後4時間（240分）までの複数時点における痛みを，患者報告アウトカムの一種であるBrief Pain Inventory（BPI，0：全く痛くない～10：これ以上の痛みは考えられない，の11段階）のitem 6「今感じている痛み」で評価しています。このように数値で評点をつける尺度のことを総称してNumerical Rating Scale（NRS）と呼びます。

必要な情報を整理しよう

　検出力ベースのサンプルサイズ設計にはまず，研究の目的に直結する主要評価項目と，それに対する主な解析方法を決定する必要があります。本研究では，「初回投与前（0分）と初回投与後30分におけるBPI-item 6の差（変化量）」を主要評価項目に設定し，解析方法としては「（各群の変化量の平均値に対する）2標本t検定（両側検定）」を採用しました。

　主要評価項目と主な解析方法が決まれば，後は図の通り，「検出すべき差（Δ）」「第1種の過誤（α）」「第2種の過誤（β）」「その他，必要な情報（解析方法によって異なる；今回はバラつきの大きさσのみ）」の4つを定めれば，必要なサンプルサイズは計算式に基づき自動的に定まります^2）。Δは先ほど設定した「初回投与前後のBPI-item 6の差（変化量）」で，σは「初回投与前後のBPI-item 6の差（変化量）における，群間で共通の標準偏差」となります。αは有意水準とも呼ばれ，1－βである確率は検出力（power）と言います。

図　検出力ベースのサンプルサイズ設計（文献2のp.98より改変）

　これらの情報の大小がサンプルサイズにどのような影響を与えるかをまとめたのが表です。

表　サンプルサイズ設計に必要な情報

先行研究を基にしっかり議論を

　有意水準と検出力の大きさは研究テーマの性質や先行研究，自らの考え方に基づいて設定することになります。治療効果の検証を目的とした試験では通常，有意水準は5％以下，検出力は80～90％に設定することが多いです。本研究は探索的な試験ではありますが，有意水準を両側5％，検出力を80％と，検証的な試験と同程度に設定しています。残りの情報（Δ，σ）は基本的に先行研究などからきちんと見積もる必要があります。

　先行研究（本研究の予備研究として行われたIOSの前後比較試験）では患者の痛みの強度を測る際，長さ10 cm（＝100 mm）の黒い線（左端が「痛みなし」，右端が「想像できる最大の痛み」）を患者さんに見せて，現在の痛みがどの程度かを指し示してもらう，Visual Analogue Scale（VAS）という，本研究で用いるNRSとは異なる尺度を使用していました。しかし，痛みの評価方法としてNRSはVASとの高い相関が報告されていることから，VASの10 mmの大きさは大体NRSの1の大きさと等しいと見なすことにします。

　先行研究の結果を平均値±標準偏差で表すと，投与前の疼痛のVASが60.6±26.37 mm，投与後の疼痛のVASが24.7±20.58 mmでした。つまり投与前後の変化量としては，VASで約36 mm，NRSで...