論文解釈のピットフォール

【第21回】
中間解析と早期終了の問題点　その5

植田真一郎（琉球大学大学院教授・臨床薬理学）

（前回からつづく）

　最近の新聞記事で，がんワクチン臨床試験の有害事象の取り扱いについて問題にしたものがありました。この試験に関する詳細な情報は持っていないので，その報道の是非を論じることはできません。しかし1つだけ言えるのは，未承認薬の臨床試験の実施に当たっては，重篤な有害事象の情報は参加した研究者間で，たとえ別のがんの試験においても，実施施設倫理委員会への報告などを通して正式に共有する必要がある，ということです。因果関係の有無は問われません。このことは，治験ではGCP（Good Clinical Practice；医薬品の臨床試験の実施に関する基準）により定められていますが，がんワクチンは未承認薬ですから，有害事象の取り扱いも同様に行ったほうが，より安全な試験の実施が可能だと思います。

　日本では，承認を目的とした治験以外の臨床試験に関しては規制がなく，現時点では厚生労働省の「臨床研究に関する倫理指針」があるのみです。しかし，GCPも結局は試験参加患者の安全性を確保し，データの信頼性を担保しようとするものですから，本来はすべての臨床試験に適用できるはずなのです。ただ，すぐにover quality，overregulationをめざしてしまう日本では，「すべての臨床試験にGCPを適用してしまうと，本来の医師主導型研究が進まなくなる」「試験費用の高騰につながり，結局製薬会社の利益につながりやすい研究しか実施できず，社会に対しての有害なバイアスになる」などの問題も指摘されています。

　またすべての臨床試験が承認申請をめざすわけではなく，前回取り上げたASCOT-BPLA試験のように，すでに治験を終えて承認された薬物を用いた治療法を比較する研究もあり，こちらにも同じ規制を適用させるのは考えものです。はじめに規制ありきではなく，研究ごとに被験者の安全性とデータの信頼性を担保するためにはどうすればよいかという現実的な視点が必要ですね。そして臨床試験では，主として被験者に対する試験自体の倫理性が議論されますが，社会に対する倫理性も考慮する必要があります。早期終了の倫理的な問題とはまさにそこなのです。

研究の過大評価は誰にどのような不利益をもたらすのか

　前回も述べたように，早期終了で起こりやすい最も重要な問題は，結果の過大評価です。執筆者は，自分の論文について「治療法の効果を過大評価しているかもしれない」などとは絶対に書かないので，診療する側が気をつけて結果を読むしかありません。直接読むことができればまだいいのですが，これがガイドラインに掲載されたり，保険適応になったりすると，より多くの患者さんに影響します。

　例えば，非心臓手術を受けるハイリスク患者において，β遮断薬が周術期の心事故の予防に有効かどうかは未だに議論があるところです。周術期のβ遮断薬は，1999年にわずか112人の患者を対象としたランダム化比較試験によって有効とされました^1）。その後AHA/ACCのガイドラインにも掲載されていますが，この試験も早期終了したものです。結果（図1）は劇的で，β遮断薬非使用群では周術期心臓死が9件，非致死性心筋梗塞が9件発生しましたが，β遮断薬使用群では2件の周術期心臓死が発生しただけでした。

図1　ビソプロロールと心血管イベント（文献1より改変） 標準的治療群とβ遮断薬ビソプロロール群の，一次エンドポイント（心臓死と非致死性心筋梗塞）のカプランマイヤー曲線。ビソプロロール群で，なんと91%のリスク減少が認められた。

　たしかに，エンドポイントの発生は対照群で40％に近く，早期終了もあらかじめ決められた基準に則って行われています。しかし，やはりエンドポイント発生数が少ない場合は過大評価に陥る可能性が強いようで，その後のこの領域の臨床試験では有効性がはっきりしません^2）。当時は臨床試験の登録制度がなかったので，出版バイアス（効果がないとした論文は出版されにくい）もあったのかもしれません。また，メタ解析も必ずしも信頼性は高くないですし，"バンドワゴンから飛び降りるのは難しい"バイアス（註）...