論文解釈のピットフォール

【第22回】
中間解析と早期終了の問題点　その6
――最新の論文から

植田真一郎（琉球大学大学院教授・臨床薬理学）

（前回からつづく）

　前回まで，5回にわたって早期終了の問題点を議論してきました。被験者保護，臨床試験結果を迅速に社会へ提供することが目的であった早期終了がいつの間にかさまざまな問題点を抱えるようになり，倫理的にも必ずしも正当ではないことをおわかりいただけたかと思います。

　今回は，昨年11月に開催された米国心臓協会学術集会において発表され，すぐに「New England Journal of Medicine」誌に掲載された臨床試験がやはり早期終了となっていたので，これを読んでみたいと思います。本連載でお話ししてきたさまざまな臨床試験の見方とも合わせて考えていきましょう。

EMPHASIS-HF試験の背景と概要

　EMPHASIS-HF試験は，NYHA心機能分類II度で左室駆出率30％未満（QRS　130　msec以上の左室駆出率30－35％を含む）の心不全患者を対象とした，抗アルドステロン薬エプレレノンとプラセボを比較した試験です^1）。一次エンドポイントは"心血管死亡"と"心不全による入院"の複合です。これまでの心不全臨床試験の結果から，ACE阻害薬とβ遮断薬が死亡率を低下させることは明らかですが，依然として予後は悪く，またACE阻害薬のみではレニン-アンギオテンシン-アルドステロン系（RAAS）が十分に抑制されないという実験的な試験もあります。したがって，他のRAAS抑制薬の追加が予後をさらに改善できるかどうかは確かに重要な問題と言えます。

　これまでARBの追加によって，カンデサルタンが総死亡率を改善したという試験結果が出されているものの（11％，統計学的には有意ではない），バルサルタンとプラセボを比較した試験では死亡率の減少はなく，予後の改善に関する一貫した成績はありません。むしろ有害事象が増加する可能性も示唆されています。

　これに対し，抗アルドステロン薬は重症心不全では死亡率を低下させましたが，軽症から中等症の患者における臨床試験は行われていませんでした。このEMPHASIS-HF試験は，まさにこの比較的軽症の心不全患者を対象としたものです。結果は，中間解析で一次エンドポイント発生リスクの明らかな低下がエプレレノン群において認められ（47％リスク低下），観察期間（中央値）21か月で早期終了となりました（表）。

イベントは十分に発生しているが……

　EMPHASIS-HF試験では，一次エンドポイントが両群合わせて271例および542例（推定されたイベント数の30％，60％）発生した時点で中間解析を実施し，p＜0.001であれば早期終了を考慮するという早期終了の基準が定められています。2回目の解析でこの基準を満たしたため，エプレレノン投与は明らかに有益であると判断されたようです。

　またこの試験では，以前問題点を指摘した，重篤度，客観性に差がある複合エンドポイントを使用しています。二重盲検法を採用していますから，判定でバイアスが生じることはないとしても，本来は死亡率を重視すべきだと思います。実際，本連載第18回（第2894号）で取り上げたCHARM試験では，死亡率のみ...