論文解釈のピットフォール

【第5回】
RCTと観察研究――デザインの違いと意味するものの違い　3

植田真一郎（琉球大学大学院教授・臨床薬理学）

（前回からつづく）

ランダム化臨床試験は，本来内的妥当性の高い結果を提供できるはずですが，実に多くのバイアスや交絡因子が適切に処理されていない，あるいは確信犯的に除 去されないままです。したがって解釈に際しては，“ 騙されないように” 読む必要があります。本連載では，治療介入に関する臨床研究の論文を「読み解き，使う」上での重要なポイントを解説します。

治療として確立するにはどのような研究が必要か？

　前回，研究結果を安全性も含めて多くの患者へ適用するには，別の研究が必要になると述べました。それは，RALES試験という，予後へのいわば効能を安全に厳密に評価する試験のあと，その結果を診療でどのように活かすか，という研究です。そこに観察研究，あるいはもう少し“緩い”RCTの必要性があるのです。

　また診療上，既に頻用されている薬剤であっても，それに関するさまざまな臨床的な疑問が出てくることがあります。その場合，もはや治験に準じたような研究は不可能ですから，もっと現実的な臨床試験や観察研究を実施して，その疑問を解く必要があります。

　例えば，β遮断薬は，1981年に既に心筋梗塞後の患者の死亡率を減少させることがRCTで証明されました（文献1）。しかし，その後の調査では適応があっても，禁忌ではないにもかかわらず使用されていない例が多いことがわかりました（表，文献2）。すなわちRCTでプラセボとの比較による効能が証明されていても，実際に患者にはその治療が届いていなかったのです。これは，初期のRCTで除外された，高齢者，心機能の低下患者，COPDを合併する患者，糖尿病患者が実際の診療場面では多いし，これらの患者には「RCTのエビデンス」がなく，投与しにくいためだと考えられます。

　このような状況では，さまざまな合併症を持つ患者や高齢者を含む集団での観察研究が必要となります。β遮断薬についても，その後1998年に優れた観察研究の結果が発表され，これまで投与し難いと考えられていた患者においても予後を改善することが証明されました（図1，文献3）。結果，その後の冠動脈疾患臨床試験でのβ遮断薬使用率は上昇しています。

図1　観察研究におけるβ遮断薬の服用，非服用患者における生存率

これまでのRCTでは対象患者とならなかった，COPD（a），高齢者（b），心機能低下患者（c）においても，β遮断薬は心筋梗塞後の患者の予後を改善することが，観察研究により示された。

　この研究は，約20万人の診療録に直接アクセスし，急性心筋梗塞で入院した患者で退院時にβ遮断薬を服用している患者（この研究が行われた時点では全患者のわずか3分の1）と服用していない患者の予後を比較したものです。結果として，これまでβ遮断薬があまり使用されていなかった高齢者，COPD合併患者，糖尿病患者，心機能低下患者などで一貫して死亡率の低下が認められました。もちろん，β遮断薬を処方する医師が循環器内科医として習熟していた，投与された患者のほうがいろいろな意味でよりリスクが少なかった，などの交絡因子が除去できているとは言え...