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高齢者診療のエビデンス

高齢者は複数の疾患，加齢に伴うさまざまな身体的・精神的症状を有するため，治療ガイドラインをそのまま適応することは患者の不利益になりかねません。併存疾患や余命，ADL，価値観などを考慮した治療ゴールを設定し，治療方針を決めていくことが重要です。本連載では，より良い治療を提供するために“高齢者診療のエビデンス”を検証し，各疾患へのアプローチを紹介します（老年医学のエキスパートたちによる，リレー連載の形でお届けします）。

［第5回］骨粗鬆症治療薬，どう選ぶ？

森　隆浩（亀田総合病院　総合内科）

（前回よりつづく）

症例

　高血圧の既往のある76歳女性が人間ドックで骨粗鬆症を指摘され来院となった。骨折歴はない。骨密度検査では大腿骨近位部でTスコア－3.2であった。

　日本における骨粗鬆症の患者数は1280万人（男性300万人，女性980万人）^1,2）と推定されており，骨折予防，生活機能とQOL維持の観点などからその予防と治療が重要になる。今回は主に薬物治療に焦点を当て，骨粗鬆症の治療について考えていきたい。

薬剤選択は，骨折の抑制というハードアウトカムに注目する

　薬剤選択に際しては，骨密度（BMD；Bone Mineral Density）の上昇というソフトアウトカムだけでなく，骨折（椎体骨，非椎体骨，大腿骨近位部）の抑制といったハードアウトカムに注目することが望ましい。

　「骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン2015年版」^2）では，原発性骨粗鬆症・脆弱性骨折がない患者であっても，BMDがYAM（Young Adult Mean）の70％超80％未満であり，かつFRAX^®の10年間の主要骨折の確率が15％以上，あるいは大腿骨近位部骨折の家族歴がある場合には薬物治療の対象となる（図）。骨粗鬆症の薬物治療の主な選択肢としては，ビスホスホネート，デノスマブ，選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM），副甲状腺ホルモン製剤等が挙げられる。

図　原発性骨粗鬆症の薬物治療開始基準2）

◆ビスホスホネート（アレンドロネート，リセドロネート）
　第一選択薬である経口ビスホスホネートは朝起床時に服用する，服用後30分は横にならないなど，使用に当たってはいくつか注意点がある。そのため，食道狭窄やアカラシアといった食道通過を遅延させる障害を持つ患者や，服薬後に立位または座位を30分以上保てない患者には使用を控える。また腎排泄型のため，腎不全のある患者への使用には注意が必要となる。

　主な副作用に，食道・胃腸障害，顎骨壊死，非定型大腿骨骨折が挙げられる^2）。顎骨壊死は侵襲的な歯科治療後に生じることが多く，経口ビスホスホネートによる発生率は1万分の1/人・年以下と推定されている^3）。口腔ケアの状態を評価するとともに，抜歯などの歯科的処置を予定している場合には，投与の延期を検討する。非定型大腿骨骨折は大腿骨転子下あるいは骨幹部骨折の発生を指し，ビスホスホネートの長期投与患者で報告されている。3～50/10万人・年と頻度が低いことから，実際の臨床で問題となることは少ない^4）。

　アレンドロネート，リセドロネートは椎体骨折，非椎体骨折，大腿骨近位部骨折のいずれに対しても有効性が示されている。メタアナリシスの結果では，アレンドロネートの大腿骨近位部骨折に対する相対危険度は0.47（95％CI 0.26～0.85），椎体骨折に対して0.55（95％CI 0.43～0.69），手首骨折に対して0.50（95％CI 0.34～0.73）と報告されている^5）。

　治療開始後にいつ効果を判定すべきかに関する明確なコンセンサスはないが，開始1～2年後に骨密度を測定するという推奨がある^6）。投与期間に関する明確な基準も定められておらず，リスク・ベネフィットの評価と患者の希望に基づき個別に決定する必要がある。目安としては，低リスク群（例：比較的若く骨折歴がなく，治療によって骨密度が改善している患者）では5年間（静注では3年）で一旦中止を検討する。一方，高リスク群（例：高齢で骨折歴がある，治療にもかかわらず骨密度の改善が見られない，あるいは治療中に骨折した患者）では治療を延長し，計10年間（静注では6年）の投与を検討する。3～5年で一旦中断する根拠としては，中断後も骨折の抑制効果が残存することを示唆する過去の研究が挙げられる^7）。

◆モノクローナル抗体製剤（デノスマブ）
　デノスマブは破骨細胞の分化や活性化に必須なサイトカインRANKLに対するヒト型モノクローナル抗体製剤である。投与が半年に一度であるため使用継続率が高い。さらに，腎排泄型ではないことから，腎不全患者に対しても用量調節せずに使用が可能である^8）。重要な副作用として低カルシウム血症が挙げられ，カルシウム値のフォローと経口補充が推奨される。椎体骨折，非椎体骨折，大腿骨近位部骨折のいずれに対しても有効性が確立されている^2）。

◆選択的エストロゲン受容体モジュレーター；SERM（ラロキシフェン）
　骨に対してエストロゲン様作用を発揮するが，静脈血栓塞栓のリスクが上昇するため高齢者では使用しにくい。ラロキシフェンは椎体骨折に対して抑制のエビデンスが確立されているものの，大腿骨近位部骨折に対しては抑制するという報告はない^2）。

◆副甲状腺ホルモン製剤（テリパラチド）
　一般的には第一選択薬ではなく，ビスホスホネートなどによる治療中にもかかわらず，骨折などを生じた場合に検討となる。テリパラチドは椎体骨折，非椎体骨折に対して抑制が示されているが，大腿骨近位部骨折に対する抑制は認められていない^2）。

＊

　高齢女性に対する骨粗鬆症治療は，一般的に費用対効果に優れているという諸外国からの報告がある^9）。また，薬剤投与開始時点で90歳以上などの超高齢者へのビスホスホネートの開始は，費用対効果の観点からは理にかなっているという米国の報告もある^10）。ただし日本においては，骨粗鬆症の費用対効果分析は乏しく，結果の解釈に当たっては医療政策・システム，患者層の違いなどを考慮する必要があるとともに，更なる研究が望まれる。

症例その後

　アレンドロネート35 mg/週を開始とした。口腔ケアは行き届いており，近日中に抜歯などの歯科治療の予定はないとのことであった。投与開始2年後に骨密度を測定して効果をモニターし，開始5年後に継続・中止を検討する予定である。

（つづく）

【参考文献・URL】
1）J Bone Miner Metab. 2009［PMID：19568689］
2）日本骨粗鬆症学会．骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン2015年版．2015．
　http://www.josteo.com/ja/guideline/doc/15_1.pdf
3）J Bone Miner Res. 2007［PMID：17663640］
4）J Bone Miner Res. 2014［PMID：23712442］
5）Cochrane Database Syst Rev. 2008［PMID：18253985］
6）Osteoporos Int. 2014 ［PMID：25182228］
7）J Bone Miner Res. 2016［PMID：26350171］
8）J Bone Miner Res. 2012［PMID：22461041］
9）Pharmacoeconomics. 2015［PMID：25377850］
10）J Am Geriatr Soc. 2011［PMID：21883116］