もう膠原病は怖くない！
臨床医が知っておくべき膠原病診療のポイント

◆その10◆
結合組織病／血管炎

高田和生（東京医科歯科大学 医歯学融合教育支援センター 准教授）

　膠原病は希少疾患ですが，病態はさまざまな臓器におよび，多くの患者で鑑別疾患に挙がります。また，内科でありながらその症候は特殊で，多くは実際の診療を通してでなければとらえにくいものです。本連載では，膠原病を疑ったとき，膠原病患者を診るとき，臨床医が知っておくべきポイントを紹介し，膠原病専門診療施設での実習・研修でしか得られない学習機会を紙面で提供します。

　今回は，結合組織病（CTD）および血管炎について，概略的な考え方を学びます。

（！）結合組織病関節リウマチも「結合組織病」

　混合性結合組織病（MCTD）に加え，未分化結合組織病（または分類不能型結合組織病，UCTD）という疾患名を耳にしたことはあるでしょうか。これらに含まれる「結合組織病」とは，広義のCTD［遺伝性の結合組織病態（Marfan症候群など）や壊血病なども含む］のうち，自己免疫性病態による狭義のCTD（自己免疫性CTDや全身性自己免疫疾患とも称される）を指します。CTDは，以下の3つに分けられます（図）。

図　結合組織病の全体像（各疾患名の大きさは有病者数を反映するが，オーバーラップ頻度は正確には反映しない）

（1）既に明確に定義されたCTD［関節リウマチ（RA），全身性エリテマトーデス（SLE），シェーグレン症候群，多発性筋炎・皮膚筋炎，全身性強皮症（SSc），MCTDなど］のいずれかの分類基準を満たす症例
（2）複数のCTDの分類基準を満たす症例（オーバーラップ）
（3）CTD患者の多くが共有する特徴をいくつか持つも，いずれのCTDの分類基準を満たすに至らない症例

　先ほどお話ししたUCTDは，（3）に該当します。（1）から（2）へ，また（3）から（1）へ移行する症例もあります。

（？）混合性結合組織病という概念はもう使われていない？

　MCTDは，もともとCTDの一つ，つまり上述の（1）として提唱されました。しかしその後，MCTD症例の多くがSLEやSScへと移行（その根底にあると思われる自己免疫のエピトープ拡大については本連載第2回を参照）していくのを受け，MCTDは（1）ではなく（3）の亜型に過ぎないのではないかという意見も出てきました。しかし，RA，SLE，多発性筋炎・皮膚筋炎，SScのそれぞれの特徴をかいつまむように持ち，血清学的に抗RNP抗体の高力価を呈し，他のCTDに比較して肺高血圧症の合併率が高いMCTDは，（3）の亜型ではなく（1）の一つと考える専門医が多いです。現在，日本におけるMCTD患者数は8000―9000人と推定されています。

（！）UCTDの70％は，「未分化」のまま経過する

　CTDおよびUCTDの統一された分類基準がないためばらつきはありますが，膠原病外来を受診した発症後1年以内のCTD患者の約半数が，その時点で（3）の状態にあります^1）。このうちの30％ほどが，その後数年以内に（1）または（2）に移行します。残りの70％は（1）や（2）に移行することなく，同様の症候および血清学的所見（58―90％が抗核抗体陽性，30％が抗SS-A抗体陽性，28％が抗RNP抗体陽性）を呈し，一部は低用量の糖質コルチコイド（GC）の短期間の使用や比較的弱い免疫抑制薬を要しながら経過します^1）。

■血管炎

　血管炎には，一次性および二次性（RAやSLEによるもの，感染症や薬剤によるものなど）があり，さまざまな臓器に及び多様な症候を呈します。病勢が十分に制御されない場合，重篤な障害が残り，生命予後も不良です。本稿ですべてをカバーすることは不可能ですが，血管炎の「考え方」を共有します。

（！）一つの血管炎では，臓器こそ異なるものの，同じサイズの血管に病変が及ぶ

　血管炎は，罹患血管のサイズにより，大型血管炎（大動脈や幹動脈），中型血管炎（中～小筋型動脈），小型血管炎（細動脈や毛細血管，細静脈）に分類されます（表）。血管炎の理解は，共通点と各疾患に特徴的な点を整理することで深まります。共通するのは次の点です。

・血管壁に炎症が起きることにより，以下のいずれかまたは両方が起こる。
　壁脆弱化→脈瘤や出血
　壁肥厚→内腔狭窄→虚血

・一つの疾患においては，臓器こそ異なるものの，同じサイズの血管に病変が及ぶ（例外として，ANCA関連血管炎は小型血管に加え中型血管に及ぶこともある）。

表　罹患血管サイズによる血管炎の分類および罹患臓器症候

（！）臓器症候に基づき罹患血管サイズを類推する

　診断的アプローチにおいては，まず罹患血管サイズを特定し，次に同じサイズの血管を侵す各疾患の鑑別を進めます。罹患血管サイズの特定には，表が参考になります。つまり同じ臓器の血管障害でも，罹患血管のサイズにより症候が異なるため，逆に症候に基づいて罹患血管のサイズを類推します。例えば，同じ腎臓における血管炎でも，糸球体腎炎を呈する場合は小型血管炎を，腎梗塞や腎血管性高血圧を呈する場合は中～大型血管炎を考えます。

　大型血管炎と特定された場合は，次に基礎疾患の有無（二次性大型血管炎やCogan症候群などの鑑別）や，年齢・性別・人種・リウマチ性多発筋痛症や外頸動脈病変による虚血症候などの付随症候の有無（一次性大型血管炎の鑑別），などを考慮して鑑別を進めます。

　小型血管炎と特定された場合は，上気道病変・アレルギー病態・C型肝炎感染・先行感染の有無や，血液検査（血中好酸球数，ANCA，クリオグロブリン）などを考慮して鑑別を進めます。幸い生検にて血管病理組織を評価することが可能な場合が多いですが，血管炎の存在は確認できるものの，多発血管炎性肉芽腫症（Wegener肉芽腫症）における上気道の肉芽腫性病変や，アレルギー性肉芽腫性血管炎における好酸球浸潤など，各疾患に特異的な所見は限られます。

（！）血管炎の治療は高用量糖質コルチコイドが根幹

　血管炎の治療の根幹は，高用量のGCの投与です。しかし，それだけで寛解導入できない場合には，導入達成のための免疫抑制治療の併用を要します。特に重要臓器に病変が及ぶ場合には，GC単独治療での失敗のリスクを避けるため，治療開始時より強力な免疫抑制治療を併用します（程度の順に，シクロホスファミド，メトトレキサートなど）。さらに，死亡または不可逆的臓器障害の危機にある場合には，上記治療に加えてレスキュー目的でのステロイドパルス療法や血漿交換療法（後者の適用は限られる）が用いられます。寛解導入または安定化後は，比較的安全性の高い免疫抑制治療をコントローラーとして用い，蓄積性副作用のあるGCを可能な限り減量します。

（つづく）

文献
1）Mosca M, et al. Undifferentiated connective tissue diseases （UCTD） : simplified systemic autoimmune diseases. Autoimmun Rev. 2011; 10 （5） : 256-8.