知って上達！　アレルギー

森本佳和（医療法人和光会アレルギー診療部）

（前回からつづく）

　「皮内試験や抗原特異的IgE検査で薬物アレルギーの診断はできませんか？」アレルギー専門医としてよく尋ねられる質問です。しかし，これら検査が役立つことは例外的なのが現実です。アレルギーの理解に役立ちますので，いくつかの薬物を取り上げながら，その理由を説いていきましょう。

ペニシリン

　ペニシリンはアレルギーの原因薬剤として有名（?）ですが，その頻度自体は実は高くありません。「お腹がもたれた」といった非特異的な症状までアレルギーと考えられたり，ウイルス感染症で生じた症状，例えば皮疹が，その際に投与されたペニシリンによって引き起こされたと判断される場合もあります。急性疾患時に投与された複数の薬剤の中で本当にペニシリンが原因薬剤だったかどうかも問題となります。これらさまざまな理由のため，「ペニシリンアレルギーがある」という患者の9割には，問題となるI型（即時型またはIgE依存型）アレルギーは存在しないという研究結果も出ています^1）。つまり，実際のアレルギー頻度の10倍くらいでとらえられているのですね。

　疑わしい場合，ペニシリンの代謝産物抗原（major determinant, minor determinant）を用いた皮内試験が陰性であれば，事実上そのほぼ全例（97－99％）にペニシリンを安全に投与できます^1）。意外なことかもしれませんが，皮内試験で信頼性が確認されている抗菌薬はペニシリンだけです。ペニシリン以外のほとんどの薬物では原因抗原がはっきりしていないため，皮内試験に信頼性はありません。「薬物自体をなぜ皮内試験に使えないのだろうか」という疑問を持った方もいるかもしれませんが，薬物の多くは代謝されて無数の物質に変化しますし，体内のタンパク質と結合したときのみ抗原として働く場合もあり，局所反応だけでみる皮内試験では限界があるのです。

　せっかく使えそうなペニシリンの皮内検査ですが，それに用いる抗原の入手は世界的に難しいのが現状です（日本ではペニシリンを使用することは多くないようであまり問題にされませんが）。たとえ検査の信頼性が高いペニシリンでも，投与するすべての患者に皮内試験でスクリーニングを行うのは有用ではありません。皮内試験は「感度が高く，特異度が低い」という特性を持つからです。陰性結果でペニシリンアレルギーを除外するのには大変優れているのですが，陽性結果の信頼性が低すぎるのです。ペニシリンによるアナフィラキシー反応の有病率は0.002％という報告があります^2）。ここまで有病率が低い場合，偽陽性の頻度が高いことは全例スクリーニングに致命的です。

　セフェム系薬剤では，もともと皮内試験自体に信頼性がないため，なおさら，そのスクリーニングには意味が見いだせません。これが，日本での注射用・座薬用抗菌薬の皮内試験が廃止された大きな理由です。

サルファ剤

　サルファ剤は，旧来ペニシリンに次いでアレルギー反応を起こしやすいとされる抗菌薬です。I型アレルギー反応はまれで，ほとんどは斑状丘疹状皮疹です。サルファ剤は，重症の薬疹であるスティーブンス・ジョンソン症候群（Stevens-Johnson syndrome；SJS），中毒性表皮壊死症侯群（toxic epidermal necrolysis；TEN）の原因として最も多い薬剤とされます。また，HIV感染者では，サルファ剤による皮疹の発生は一般人の3－5％に対して，40－80％と高頻度です^3）。HIV感染においては，ニューモシスティス肺炎の予防を含め，サルファ剤は大変重要な薬剤ゆえに問題なのですが，やはりその反応予測に信頼できる検査法はありません。

NSAIDs

　アスピリンなどのNSAIDsが喘息症状，蕁麻疹，アナフィラキシーなどのアレルギー症状を起こすことがあります。特に，アスピリン喘息で知られる反応ではIgEが関与せず，これら薬剤のシクロオキシゲナーゼ-1（COX-1）阻害作用によるシステイニルロイコトリエン（CysLT）の過剰産生が症状を引き起こすと考えられています。IgEが関与しないため，抗原特異的IgE検査は役に立たず，またその機序からも局所的な皮膚試験では反応を予測できないことが理解できます。

造影剤

　X線検査における造影剤投与によって，ショックなどの重篤な反応がみられることがあります。この反応はI型アレルギーによるアナフィラキシーとそっくりですが，特異的IgEは関与しないために，「アナフィラキシー様反応（anaphylactoid reaction）」と呼ばれます。造影剤の高い浸透圧やイオン性であることによる物理的な特性によって，肥満細胞や好塩基球からのメディエーターの直接的放出を惹起することが原因の一つになるといわれています。非イオン性で低（等）浸透圧性の造影剤の使用によってアナフィラキシー様反応を減少させることができます。この機序をもとに考えると，皮膚検査や抗原特異的IgE検査などが予測に役立たないことや，エビ・カニアレルギーと造影剤反応には関連性がないことも理解できますね。

局所麻酔薬

　局所麻酔薬は，その化学構造から，エステル型とアミド型に大きく分けられます。アレルギー反応は，エステル型で起きやすく，アミド型では少ないとされています。一般的に局部麻酔薬によるアレルギー反応は多いように考えられていますが，特異的IgEが関与するI型アレルギー反応は非常にまれです。血管迷走神経反射や，同時投与されたエピネフリンの作用，不安による症状であることがほとんどだと言われています^4,5）。

詳細な病歴調査を行うことで原因は特定できる

　以上，アレルギー反応がよく問題となるいくつかの薬物について考えました。特に問題となるI型アレルギーでも，皮内試験や抗原特異的IgE検査はほとんどの場合に役に立たない（または利用できない）ことを説明しました。また，他型の薬物アレルギーにおいても，パッチテストは陽性率が低い，リンパ球幼若化試験は信頼性が確立していないなど，参考にはなりこそすれ，これらの検査だけで確定診断に至ることはまずありません。ゴールドスタンダードは，実際にその薬物を投与する負荷試験となりますが，局所薬でない限り，専門家でないと難しいでしょうし，TENやSJSなどでは禁忌となります。

　「じゃあ，どうすればいいの?」という声が聞こえてきそうですが，ここはやはり原点に返って，詳しい病歴調査を行うことです。負荷試験は無理でも，それまでの経過を負荷試験代わりに考えることはできます。

　薬を投与したら発症し，中止したら改善する……当たり前ですが，これが薬物アレルギーの特徴です。この視点から問診を行い，特に原因となりやすい薬物に目をつけ，薬ごとの特性や典型的な反応についての知識をもとに考えます。I型アレルギーの場合は原因となる薬物の投与後30分以内に起こることがほとんどのため，原因の特定は比較的容易です。

　入院している患者で，いくつもの薬剤が長期に投与されている症例に皮疹が発症したような場合には，時系列を整理した薬物投与情報をもとに検討します。薬物アレルギーの診断では，このような地味な作業が必要となりますが，このような推理考察過程こそアレルギー診療の醍醐味とも言えるでしょう。

（つづく）

参考文献
1）Park MA, Li JT. Diagnosis and management of penicillin allergy. Mayo Clin Proc. 2005; 80（3）:405-10.
2）Neugut AI, et al. Anaphylaxis in the United States: an investigation into its epidemiology. Arch Intern Med. 2001; 161（1）:15-21.
3）Dibbern DA, et al. Allergies to sulfonamide antibiotics and sulfur-containing drugs. Ann Allergy Asthma Immunol. 2008:100（2）:91-100.
4） Berkun Y, et al. Evaluation of adverse reactions to local anesthetics: experience with 236 patients. Ann Allergy Asthma Immunol. 2003:91（4）:342-5.
5）Khan DA, et al. Drug allergy. J Allergy Clin Immunol. 2010:125 （2 Suppl 2）:S126-37.