論文解釈のピットフォール

【第10回】
重篤度が異なるエンドポイントの複合で起こる問題

植田真一郎（琉球大学大学院教授・臨床薬理学）

（前回からつづく）

ランダム化臨床試験は，本来内的妥当性の高い結果を提供できるはずですが，実に多くのバイアスや交絡因子が適切に処理されていない，あるいは確信犯的に除 去されないままです。したがって解釈に際しては，“ 騙されないように” 読む必要があります。本連載では，治療介入に関する臨床研究の論文を「読み解き，使う」上での重要なポイントを解説します。

　前回は，複合エンドポイントの欠点として重篤度，重要性の異なるイベントが一緒にされ，むしろそれらの低いエンドポイントが多く発生し，そこで差がつくことが多いことや，薬剤の効果が一貫しておらず，それぞれのエンドポイントによって異なる場合の解釈が困難なことなどをお話ししました。今回も引き続き，複合エンドポイントを解釈する際の注意点についてお話しします。

複合エンドポイントの落とし穴

　臨床試験では，あらかじめ設定されたエンドポイントが発生するまでの時間を各治療群間で比較します。また，あるエンドポイントが発生すると，そこで観察はいったん打ち切られます（理想的には，死亡以外の場合は引き続き観察したほうがいいと思います）。

　もし，複合エンドポイントが一次エンドポイントとして設定されていたとしたら，その中で最初に起こったイベントを（一次エンドポイントとして）カウントするわけですから，その後に何かのイベントが起こったとしても，それは一次エンドポイントとしてはカウントされませんね。重篤度の低いイベントは「起こりやすい」わけですから，重篤度の低いイベントが先に起こると，その後に起きた，より重要で重篤度の高いイベントはカウントされず，薬剤の効果もそのイベントに関してはわからないことになってしまいます。

　極端な例を挙げてみましょう。心不全の薬剤は，総死亡で評価されているものが大多数ですが，「心不全による入院」というエンドポイントでも評価されることがあります。患者にとっては，入院するか否かは重要なポイントですから，入院に関する客観的な基準があれば，評価しても構わないと思います。しかし，「心不全による入院」は，心不全患者には比較的早期に発生しやすいイベントであることに留意すべきです。

　図1は，「心不全による入院」というエンドポイントで薬剤AとBを比較したものです。この図を見ると，「心不全による入院」はどちらの薬でも100％発生していますが，B群の患者全員がA群の患者より遅く入院していますので，このエンドポイントを用いる限り，Bのほうがよい治療ということになります。

　しかし，その後も観察を続けたところ，死亡が図2のように起こったとしましょう。この場合，A群の患者が長生きしているため，Aのほうが生命予後に関してBよりも優れた薬剤ということになります。ところが，もし観察を続けていなければ逆の結果になってしまいますね。この研究のエンドポイントが「心不全による入院＋総死亡」であったとしても，最初のイベントをカウントするならばBのほうがよい薬剤になりますし，これほど極端ではなくても，入院での差が「心不全による入院＋総死亡」の差となってしまうことが考えられます。

図1　心不全薬臨床試験における治療薬A群およびB群における心不全による入院までの期間	図2　心不全薬臨床試験における治療薬A群およびB群における心不全による入院および死亡までの期間
心不全での入院は治療薬Aでより早期に発生しており，これをエンドポイントとして評価すると治療薬Bがより優れた治療とみなすことができる（図1）。しかし，入院で観察を止めず，死亡，あるいは試験終了まで観察を行った場合，死亡までの期間がより長い治療（治療薬A）が優れていることになる（図2）。したがって，「心不全による入院＋死亡」という複合エンドポイントを用いた場合，最初のイベントで観察を打ち切ると，正しい評価ができないことになる。

重要なイベントの総数を