本連載で説明してきたように，バイアスのない因果効果を推定するためには，まずは曝露とアウトカムの交絡因子を十分に測定することが基本になります（図1-A）。それが満たされないときでも因果効果に迫る方法として，本連載第10～12回の3回にわたり取り上げたバイアス分析や操作変数法，差分の差分法などがありました。

　今回は，曝露とアウトカムの未測定交絡因子がある中で，因果推論を行うもう一つの手法である，フロントドア基準について説明します。

古典的なフロントドア基準

　フロントドア基準は，統計的因果推論の大家である米国のJudea Pearlによって，1993年に提唱されました^1）。この手法のポイントは，曝露がアウトカムを来す際に必ず経由する中間因子を同定し，その中間因子を操作変数のようにとらえることです。それにより，曝露―アウトカム間に未測定交絡がある場合でも曝露によるアウトカムの因果効果を求めることが可能になります。

　もう少し具体的に仕組みを見ていきましょう。まず，曝露から中間因子の因果効果はバックドア経路（第3回参照）がないため，バイアスなく推定できます。さらに中間因子からアウトカムへの因果効果も，曝露を調整することで全てのバックドア経路を閉じることができるため，推定ができます。これらの結果を合わせることで曝露からアウトカムへの因果効果を求めることが可能になります（図1-B）。

　上記の古典的フロントドア基準を用いるには，曝露―中間因子間と，中間因子―アウトカム間の交絡因子が十分に調整され，曝露は中間因子を介してのみアウトカムへ影響を与える必要があります。これらの仮定を満たす状況（特に中間因子を同定できること）は極めて難しいため，本手法が実際の疫学研究において有用か否か，さまざまな疫学者・統計学者の間で約30年にわたり議論されてきました。

フロントドア基準を一般化する

　こうした古典的なフロントドア基準の限界点を踏まえ，筆者（井上）とOnyebuchi A. Arahの研究グループは，本基準をより応用しやすい形に一般化しました^2）。新しい一般化フロントドア基準が古典的なフロントドア基準と異なるのは，曝露からアウトカムへの直接効果（中間因子を介さない効果）の存在を許容している点です（図2-A）。

　たとえこの直接効果が存在していても，①曝露→中間因子の因果効果は，曝露―中間因子間の交絡因子の調整で推定でき，②中間因子→アウトカムの因果効果は，曝露―中間因子間の交絡因子，中間因子―アウトカム間の交絡因子，曝露を調整することで推定できます（註1）。これによって曝露→中間因子→アウトカムの因果効果を求めることができ，文献2ではこの効果を経路特異的フロントドア効果（Path-Specific Front-Door Effect：PSFDE）と定義しています（註2）。

　なお，曝露からアウトカムへの影響をひもとく手法として，第9回で扱った因果媒介分析が挙げられます。因果媒介分析では曝露―中間因子間の交絡因子，中間因子―アウトカム間の交絡因子に加え，曝露―アウトカム間の交絡因子も測定されている必要がありました。一方で，上記の一般化フロントドア基準を用いることで，曝露―アウトカム間の交絡因子がたとえ未測定でも，興味ある中間因子を介した経路特異的な効果をPSFDEとして求めることができます（註3）。

一般化フロントドア基準の応用例

　では一般化フロントドア基準を用いると，どのような問いに答えることができるのでしょうか？　例えば慢性痛を自覚した際に，医師から処方されたオピオイドを内服することで，死亡リスクがどのように変化するか，という問いについて考えてみましょう（図2-B）。腰痛などの慢性痛は頻度が高い上に，悪化すると生命予後や生活の質を著しく低下させるため，適切な管理が求められます。オピオイドはそのような痛みを緩和する薬剤の一種になります。

　一方で，米国を中心にオピオイド中毒死の増加が大きな社会問題となっており，医師の不適切な...