医学界新聞

事例で学ぶくすりの落とし穴

連載 髙橋 沙季,池田 龍二

2021.03.22 週刊医学界新聞(看護号):第3413号より

 「がん薬物療法」としてすぐに思いつく薬剤は何でしょうか。古くから使用されてきた殺細胞性抗がん薬を想像する方が多いと想像します。近年では殺細胞性抗がん薬に加え,がん細胞の持つ特異的な標的分子を利用する分子標的薬も使用されるようになっています。それぞれ実際の事例をもとに対応策を確認していきましょう。

事例1 右眼内悪性リンパ腫に対してR-MPV療法(リツキシマブ+メトトレキサート+プロカルバジン+ビンクリスチン)2コース目を投与予定の52歳男性。投与当日の採血結果を確認したところ,白血球数1900/mm3,好中球14.8%(281.2/mm3),ヘモグロビン10.6 g/dL,血小板数10.6万/mm3であった。好中球減少が起きていることから2コース目の投与が不可であると考え,医師に確認を行い,投与中止となった。その後,顆粒球コロニー形成刺激因子(G-CSF)製剤が投与された。

事例2 舌癌に対してペムブロリズマブ(キイトルーダ®)単独療法投与開始予定であった62歳男性。ペムブロリズマブ投与は初回であるが,他の免疫チェックポイント阻害薬(Immune Checkpoint Inhibitor:ICI)を以前使用していたため内分泌系検査のオーダーがされていた。検査結果はTSH 33.65 μIU/mL,FT4 0.7 ng/dL,FT3 2.84 pg/mLとTSHが高値であり,レボチロキシン(チラーヂン®)の内服が開始となった。

 殺細胞性抗がん薬の有害事象において共通して問題になるのが「骨髄抑制」です。抗がん薬の多くは細胞分裂の盛んながん細胞を攻撃しますが,同様に正常細胞のうち細胞分裂の盛んな骨髄も抗がん薬の攻撃を受けます。その結果,骨髄抑制が起こり,白血球(好中球),赤血球,および血小板が減少します1)。こうした抗がん薬による薬物有害反応の分類は,世界共通の指標として有害事象共通用語規準(Common Terminology Criteria for Adverse Events:CTCAE)が用いられています(表12)。事例1ではGrade 4に該当する好中球数減少が起きており,生命を脅かす,または緊急処置を要する状態に該当します。

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表1 CTCAE v5.0-JCOG版より抜粋した抗がん薬による薬物有害反応の分類(文献2をもとに作成)

 白血球減少を起こす多くの抗がん薬のNadir(最低値)は,投与後7~14日前後に現れます1)。本事例では1コース目の投与は13日前であり,2コース目投与当日がNadirに該当していたと考えられます。好中球は白血球の約60%を占め,自然免疫における生体防御に関与しています1)。重篤で致死的な合併症である発熱性好中球減少症に至らないためにも,投与後7~14日前後の患者モニタリングは特に重要です。

 分子標的薬では,利用する標的分子によって特異的な有害事象が発生することが特徴として挙げられます。例えばペムブロリズマブはヒトPD-1に対する抗体であり,ICIに該当します。ICIは,さまざまな免疫細胞(主にエフェクターT細胞)において免疫を抑制する方向に働く免疫チェックポイントをブロックすることで腫瘍免疫を活性化・持続化させる薬剤であり,自己免疫疾患様の特有の免疫関連有害事象(immune-related Adverse Events:irAE)が出現する可能性があります(表23, 4)。特に,内分泌障害に分類される甲状腺機能異常は,ペムブロリズマブのような抗PD-1抗体で発現頻度が高い有害事象です。そのため投与開始前および投与期間中は,定期的なTSH,FT3,FT4等の測定が求められます。

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表2 免疫関連有害事象と特に注意すべき臨床検査値の一覧(文献3をもとに作成)

 治療はGradeに準じた対処法を行います。甲状腺機能低下の症状である倦怠感,食欲低下,便秘,徐脈,体重増加などがないTSH<10 μIU/Lの軽症例では,ICI中止の必要はなく,2~3週ごとにTSH等の推移をモニタリングし,症状の発現を注意深く観察します。一方,Grade 2以上で症状が顕在化してきた場合や,無症状でもTSHが2桁以上になった場合は,甲状腺ホルモン療法が開始されます4)。事例2は無症状ですがTSHが2桁であり,Grade 2に該当するため,レボチロキシンの内服が開始となりました。なお,Grade 3以上に関しては入院を要する状態であり,投与を中止し症状に応じた治療を行います。症状が改善した場合には,ICIの投与再開が可能です4)

 事例1のように好中球数減少が起きた際,好中球の分化や増殖を促進するG-CSF製剤を投与する場合があります。一方で,このG-CSF製剤の投与には注意が必要な点があります。

 同製剤の添付文書には「がん化学療法剤の投与前24時間以内及び投与終了後24時間以内の投与は避けること」と記載されています5)。この理由としては,G-CSF製剤の投与によって骨髄細胞が急速に分裂するため,かえって重篤な骨髄抑制を招く危険性があるからです1)。そのため,G-CSF製剤の投与時には当日や24時間前後の抗がん薬の投与予定がないか,確認することが必要となります()。

 抗がん薬の種類によって有害事象の種類や発生時期に特徴があり,個々の薬剤に対応したバイタルや臨床検査値のモニタリングが必要となります。抗がん薬には毒性の強い薬剤も多く,命にかかわる有害事象が発生する可能性もあります。日々の細やかな患者観察が副作用の早期発見・早期対処に貢献し,重篤化を防ぐために大きなカギとなることでしょう。


:ポリエチレングリコール(PEG)を結合させ,血中半減期を延長させた製剤であるペグフィルグラスチム(ジーラスタ®)は,抗がん薬の投与開始14日前から投与終了後24時間以内に該当しないことの確認が必要です6)

1)金岡祐次(監),他.がん専門・認定薬剤師のためのがん必須ポイント(第4版).じほう;2019.
2)有害事象共通用語規準 v5.0日本語訳JCOG版.
3)MSD.キイトルーダ®適正使用ガイド.
4)日本臨床腫瘍学会(編).がん免疫療法ガイドライン(第2版).金原出版;2019.
5)協和キリン.グラン®シリンジ 添付文書.
6)協和キリン.ジーラスタ®皮下注 添付文書.