連載第2～6回にかけて紹介したように，観察研究であっても条件付き交換可能性（未調整交絡がない）が満たされ，その他のバイアスがない場合，因果効果を推定できます。また，バイアスが残っている場合でも，その存在を想定できるときには，バイアス分析の適用で，バイアスを考慮した効果推定値を得られます（第10回参照）。

　しかし，バイアスの存在を想定することが難しい場合，どうすればよいでしょうか。その際は操作変数法（Instrumental Variable Method：IV法）の適用で，因果効果を推定できる場合があります。IV法は，計量経済学の分野で発展した研究手法で，未調整の交絡因子も制御できる方法です。今回は，IV法の概要を説明した上で，近年注目されている遺伝子型をIVとするメンデルランダム化（Mendelian Randomization：MR）の具体例を紹介します。

未調整交絡に対処するには

◆IVとは^1）

　IVとは，下記の3つの条件を満たす変数を指します（図1）。

1）曝露と関連している（仮定①）
2）曝露を介してのみアウトカムに影響する（仮定②）
3）曝露とアウトカムの未測定の交絡因子が関連しない（仮定③）

　この条件を満たしたIVがある場合，IVと曝露，IVとアウトカムとの間には，バックドア経路が存在しないので，IV―曝露，IV―アウトカムの因果効果を推定できます。

　IV法は，曝露―アウトカムの因果効果（β₃）を直接推定せずに，IV―曝露の因果効果（β₁）とIV―アウトカムの因果効果（β₂）から，間接的にβ₃を推測する方法です（図2）。曝露とアウトカムとの間の因果効果（＝β₃）は　β₂/β₁によって与えられます。

◆IV法の標的対象集団は^1）

　さて，このIV法で得られる効果推定値の標的対象集団は何でしょうか。IVの値による反応は人によって異なり，曝露する人もいれば，しない人もいるはずです。IVが2値変数のとき，表のようにAlways-taker，Complier，Defier，Never-taker，の4つのタイプに大別されます。

　IV法による推定値を因果効果として解釈するには，“Defier”がいないとする追加の仮定（単調性の仮定と呼ばれる）が満たされれば，IV法による推定値は“Complier”（IVの値通りの曝露状況となる人）を標的対象集団とした平均因果効果と解釈できることが，2021年にノーベル経済学賞を受賞したAngristらによって指摘されました。この効果は局所平均処置効果（Local Average Treatment Effect：LATE）と呼ばれます（註1）。

◆MRとは^1）

　MRは遺伝子型をIVとするIV法です。曝露に関連する遺伝子多型はメンデルの法則により，生まれる時にランダムに選択されるため，遺伝子型を持つ群と持たない群との間の受胎前の背景因子の分布は等しくなると想定されます。

　肥満度の指標として使われているBody Mass Index（BMI）を例に，MR法を紹介していきましょう。多くのコホート研究において，潜在的な交絡因子を調整した後も，高BMIは大腸がんリスクの上昇と関連していると報告されており，肥満は大腸がんのリスク因子であると考えられています。しかし，これらは観察研究の結果であり，因果関係があるとは言えないと考える研究者もいます。BMIのような連続変数を曝露として評価する場合，バイアスの存在の想定が困難で，バイアス分析を適用するのは難しいことが多いです。このような場合，MR法により因果関係を評価できる場合があります。

　あらためて図1を見てみましょう。曝露に関連する遺伝子多型は通常，同一民族で実施された既存のゲノムワイド関連解析研究（Genome-Wide Association Study：GWAS）から選択するので，仮定①は満たされていると考えられます。メンデルの法則により，仮定③も満たされていると想定されます。さらに，遺伝子多型が曝露を介さずにアウトカムに影響を与えない場合，仮定②も満たされ，MR法で因果効果を推定可能となります。仮定②からの逸脱は水平多面発現（Horizontal Pleiotropy）と呼ばれ，MR法の大きな課題ですが，それに対処する研究手法も開発されています。

MR法で高BMIと大腸がんの因果効果を推定する

　さてここでは，代表的な肥満関連遺伝子多型の一つであるFTO遺伝子上にある，rs11642015を用いてMR法を適用してみましょう。rs11642015にはTとCの2つのアレルがあり，人により，TT，TC，CCのいずれかの遺伝子型を有します。研究結果から，Tが1つ増えるとBMIが約0.3（＝β₁）大きく，大腸がんのオッズ比が約1.06（＝e^0.055＝e^β₂）倍であることがわかっています^3）。操作変数法により，BMIが1増えるごとの大腸がんのオッズ比は1.20（＝e^0.055／0.3＝e^β₃）と推定されます（註2）。

　より安定した推定値が得られるため，多数の遺伝子多型を用いるのが現在では主流となっています。BMIに関連する68個の遺伝子多型を用いたMR法により，BMIが1上昇するごとの大腸がんのオッズ比は1.13（95％信頼区間 1.06-1.20）と推定されました。この結果から，高BMIが大腸がんの危険因子であることを支持する結果が得られました^3）。

　上述の通り，単調性の仮定から，BMIが上昇するアレルを有していればBMIが高くなり，有していない場合はBMIが高くならない人（Complier)におけるLATEであることに留意しましょう。

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　今回は，Epidemiologists’ Dreamと称されることもあるIV法を紹介しました。IV法は魅力的な研究手法ですが，その限界にも留意が必要です。第一にIV法の仮定をすべて満たしていると証明する方法は現時点では存在しません。特に，第3の仮定からの逸脱は十分に想定されるので，感度分析を行うことで頑健な結果が得られるか否かの検討が大切です。第二に，IV法で得られる推定値は通常LATEとなるため，IVが複数となった場合には標的対象集団を明確にすることが困難となります。

　このように，交絡調整に基づく方法にも限界があったように，IV法も魔法ではありません。仮定が異なる両者のアプローチから得られた複数の結果を評価することで，因果推測を強固なものにするという，Triangulation of evidenceという考え方の重要性が認識されるようになっています^5）。

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註1：IV法の適用には，単調性（仮定④-1），または，曝露効果に効果修飾がない（仮定④-2），のいずれかの仮定が必要で，これらは第4の仮定とも呼ばれる。仮定④-2が成り立つ場合は，集団全体における平均因果効果と解釈することもできる^2）。
註2：β₂/β₁によりβ₃を推定する方法は，連続変数をアウトカムとするときには正しく因果効果を推定できるが，2値変数をアウトカムとするときは，因果オッズ比を過小評価する「近似的」な方法である^4）。

謝辞：横浜市立大学の田栗正隆先生にご助言をいただきました。心より感謝申し上げます。

参考文献・URL

1）Glymour MM, et al. Chapter 28, Instrumental Variables and Quasi-Experimental Approaches. Lash TL, et al. Modern Epidemiology 4th ed. Wolters Kluwer Health；2021. pp677-709.
2）Epidemiology. 2013［PMID：23549180］
3）Cancer Sci. 2021［PMID：33506574］
4）Statist Sci. 2011［DOI：10.1214／11-STS360］
5）Int J Epidemiol. 2016［PMID：28108528］