――2020年12月28日，悪性神経膠腫を適応症とするがんのウイルス療法製品の製造販売承認申請が行われました。製品開発の基盤となったがん治療用ヘルペスウイルスG47Δ（註）の発明^1）から実用化に至るまでの行程を一貫してアカデミア主導で行ってきたことは，日本におけるTRの歴史の中でも注目すべき事例と考えます。

藤堂　1991年のScience誌に，悪性脳腫瘍をウイルスで治療するアイデアを記したMartuza氏の論文^2）が発表されてから約30年。G47Δは日本で初めて実用化されるウイルス療法製品であり，国際的にも脳腫瘍に対しては先進国初のウイルス療法薬となります。非臨床試験から治験製品の製造，規制への対応，治験実施まで，製薬企業を介さずにようやく製品化へたどり着きました。本製品は先駆け審査指定品目になっているため，販売承認申請から承認までは6か月がめざされます。今夏までには承認が下りると期待しています。

遺伝子治療の対象疾患はがんが中心に

――藤堂先生が行われてきたウイルス療法は，日本では遺伝子治療に分類されます（図1，2）。そもそも遺伝子治療とはどのような治療を指すのですか。

藤堂　日本では「遺伝子治療等臨床研究に関する指針」において，疾病の治療または予防を目的とした次のいずれかに該当する行為として定義されています。

　けれども実際にはより広義な言葉として，さまざまな遺伝子を特定の細胞・組織に運搬し，効果的に標的細胞内で発現させる能力を持つ「ベクター」を用いる治療を遺伝子治療の範疇に含めるのが一般的です。具体的には，遺伝子導入を体内で行うin vivo遺伝子治療と，体外で行うex vivo遺伝子治療に大きく分けられます（図1）。

――世界で初めて行われた遺伝子治療の臨床研究は，1989年のADA（adenosine deaminase）欠損症に対するex vivo遺伝子治療でした。

藤堂　もともとは単一遺伝疾患が遺伝子治療のメインターゲットであり，何らかの理由で遺伝子が欠損あるいは異常になっている遺伝子機能を補填することがコンセプトでした。しかし近年は技術が発展し，より患者数の多い疾患への応用が模索されています。がんを対象とした臨床試験の割合が高いのはそうした背景からです（表1）^3）。

臨床応用をめざすための研究資金をいかに調達するか

――臨床試験数の割合を国別に見ると，欧米諸国が中心であり，中国の台頭も目立つ中で日本は1.5％です（表2）^3）。

藤堂　日本は遺伝子治療開発において世界に勝る独自の最先端技術を持っているにもかかわらず，臨床応用という点では欧米に大きな遅れを取っています。最大の理由は研究費の問題です。遺伝子治療開発には，基盤技術の開発から製品化に至るまでにトータルで1000億円近く，もしくはそれ以上の費用が必要とされています。製品化への第一歩である第I相の臨床試験にたどり着くだけでも30億円程度が最低ラインと言われるものの，技術が革新的であるが故に大型の研究費が獲得しづらい現状があり，この額を獲得できる研究者は日本の中でもごくわずかです。

――欧米ではどのように研究資金を得ているのでしょう。

藤堂　革新的な技術を元手にベンチャー企業を立ち上げて第I相試験までの研究資金を投資家から調達する方法がスタンダードであり，その後の結果次第で製薬企業に開発プログラムもしくはベンチャー企業そのものを譲渡して，製品化に至る流れが大半です。

　一方，日本でベンチャー企業を立ち上げたとしても，ベンチャーキャピタルからの投資額は1件当たりせいぜい数千万円程度。数社から資金を募っても最低目標金額である30億円には到底及びません。日本で成功できるベンチャー企業は一握りです。

――国が拠出する研究費も豊富ではありません。

藤堂　ええ。遺伝子導入の技術を使用するという点で原理的には同様である再生医療研究に対しては潤沢な研究費がつきますが，遺伝子治療研究はいまだ少額のままです。やはりiPS細胞の技術が日本で誕生し，ノーベル賞を受賞した影響が大きいでしょう。

――ベンチャー企業が数十億円規模の研究費を調達しにくい現在，国が研究を支援するしかないのではありませんか。

藤堂　そうなんです。つまるところ，研究費は未来への投資です。リターンが得られないこともあり得ますが，成功すれば医療や産業分野へのリターンは大きい。投資のリスクを誰が負うかという話です。日本の国力に鑑みれば対応できると信じています。

日本の遺伝子治療開発者のみに課せられる足かせ

藤堂　遺伝子治療の研究開発が遅滞している原因には規制の問題もあります。欧米では臨床研究も治験も区別なく，同一の規制当局が同一の書類に基づいて妥当性を評価しますが，日本の場合，それぞれ基づく法や指針が異なり，手続きや審査を行う組織も別となります。

――具体的にはどのような規制体制が敷かれているのでしょうか。

藤堂　例えば臨床研究として実施する場合，冒頭に述べたin vivo遺伝子治療と，ex vivo遺伝子治療で規制が異なります。前者には「臨床研究法」「遺伝子治療等臨床研究に関する指針」「遺伝子組換え生物等の使用等の規制による生物の多様性の確保に関する法律（以下，カルタヘナ法）」が，後者には「再生医療等の安全性の確保等に関する法律」が適用されます。

　特に課題ととらえているのはカルタヘナ法です。この法律はバイオセーフティーの考えに基づき，生物多様性の保護を目的に遺伝子組み換え生物の輸出入を規制した国際条約に対応する国内法です。国際条約では医薬品開発は対象から除外されているものの，国内法では医薬品も対象に含まれており，遺伝子組み換えウイルスの医薬品への使用には大きな障壁となっています。現に，信州大学と共同研究中のウイルス療法では，治験の認可とは別に，カルタヘナ法の第一種使用規程の認可のためだけに3年もの時間を要しました。

――すなわち国際競争が厳しい状況の中で，日本の遺伝子治療開発者のみに課せられる足かせであると。

藤堂　その通りです。遺伝子治療の黎明期は遺伝子組み換えウイルスが生物多様性に与える影響や，医療従事者・患者・家族等への影響に関する知見が乏しかったために，厳重な規制が取られていました。しかし臨床応用開始から30年以上が経過し欧米を中心に実用化が進む現在，遺伝子治療開発と通常の医薬品開発の差はほとんどなくなったと言っても過言ではありません。新規のメカニズムを用いた治療法であればあるほど慎重な審査をしなければならないとの信条はわかりますが，研究開発を加速させるためには簡素化も必須だと考えます。

　もちろん遺伝子治療に用いるベクターやウイルスの体内動態，体外排出のメカニズムの検証が不要というわけではありません。通常の医薬品と同様に，臨床試験時に順を追って検証していけばよいのです。基本的に，臨床試験を開始しても実用化までたどり着く技術はわずかです。欧米ではその状況を加味して，最初から全ての研究に厳密な審査をするのではなく，実用化に近づくにつれて細かな審査を行う手法が取られています。臨床開発の遅れは治療を待つ患者，ひいては国民の不利益となるため，早急な改善が求められます。

ノウハウを集中させるためのTR研究拠点の設立を

――日本でTRに取り組むことの難しさがひしひしと伝わってきました。

藤堂　研究費を自転車操業的に獲得する研究者も多く，研究費申請のためのペーパーワークに忙殺され研究をうまく進められない人もいます。キャリアパスも不透明な部分が多いのが現状です。そもそも製品化を見据えたTRを行うことと，単純に基礎研究を行うことは似て非なることだと私は考えています。例えば私が開発したG47Δについて，「がんに奏効する」とのデータを基に論文化することはそう難しくありません。ところが製品化をめざすとなった途端，「効率よく製造できるか」「長期間安定性を保てるか」「流通上の問題はないか」「コストは抑えられるか」など，検討事項が次々と出てきます。加えて，開発した技術を守るための特許戦略も必要です。まず何よりも先にビジネスとして成立する見込みがなければ，製品化は夢のまた夢の話なのです。

――そこまでの苦労をしてまで先生が実用化をめざすモチベーションはどこにあるのでしょう。

藤堂　私の研究成果次第で，多くの人を助けられるかもしれないという点に尽きます。ですが多くの人は，モチベーションだけで何十年も研究を続けることはできないでしょう。

　米国では，特許数や獲得した研究費の額がポストの獲得につながります。特に医学分野ではこの傾向が顕著です。他方，日本ではポストを得る際には論文数やIFが重視されやすい。にもかかわらずTRを行っている限りは非臨床の検証データしか集まらないため，IFの高い雑誌に掲載されるような論文を執筆できません。それ故ポストの確保もままならないのが現実です。よほどの覚悟がなければ研究者としては生きていけません。

――TRを実践する研究者を育てるための土壌づくりには何が必要だと考えますか。

藤堂　TR研究専門の病院を新設することは一つの策かもしれません。TRは単なる概念ではなく，一つの学問分野を成すイメージです。すなわち特別なノウハウが必要であり，専門家が一堂に会せるような施設があれば効率よく研究できるはずです。米国にはNIHの傘下に，研究専門病院としてのNIH Clinical Centerを有しています。日本でTRを推進するには，窓口となるこうした施設が必要でしょう。

　TRのノウハウが急速に求められるようになってきた背景には，革新的な技術のほとんどがアカデミア発であることが挙げられます。先ほど述べたように，欧米ではアカデミアとベンチャーが連携して研究開発を進め，最終的には製薬企業が買収するエコシステムが醸成されていますが，日本にはその文化がなく，個々の研究者の努力次第です。そのため革新的な技術が生まれたとしても，埋もれてしまう，あるいは実現までに相当な時間を要してしまうのは目に見えています。そうした技術に光を当てるためにも，真のTR研究拠点の設立は検討の価値があるはずです。

がんのウイルス療法の幕開け

――さまざまに立ちはだかる壁を越え，日本におけるがんのウイルス療法がようやくスタートラインに立ちます。今後の展望を教えてください。

藤堂　もともとG47Δに用いるウイルスの特性上，全ての固形がんに対して応用可能と考えてはいたものの，共同研究を行う門脇則光教授（香川大）が，がん種によっては血液がんにも効く可能性があることをデータとして発表しました^4）。そのため今は，全てのがんへの応用を目標に研究に励んでいます。

――臨床応用が期待されます。しかし全がんに奏効する可能性を秘める治療薬は前例がありません。課題も多そうです。

藤堂　これからまた新たに道を切り拓かなければならないでしょう。何らかの新制度が必要だとも感じています。

　ただし，ウイルス療法は奇跡を生む治療法というわけではありません。がん治療用ウイルスは，感染しさえすれば，全てのがんに同じメカニズムで同じように作用しますが，使用したからと言って，ウイルス療法だけで全てのがんが瞬く間に消失するわけではないのです。とはいえ，例えば免疫チェックポイント阻害薬との併用など，将来的には工夫次第でさらなる飛躍も期待されています。いち早く患者に届けるため，これからも研究にまい進したいです。

（了）

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註：口唇に皮疹を作る単純ヘルペスウイルス1型（HSV-1）のゲノムに遺伝子操作を加え3種類の遺伝子を欠失あるいは不活化させて作製した，第三世代のがん治療用ヘルペスウイルス。がん細胞のみで複製し，正常細胞では複製しないがん細胞特異性を獲得し，抗がん免疫を引き起こす力が強い。

参考文献・URL

1）Proc Natl Acad Sci USA. 2001［PMID：11353831］
2）Science. 1991［PMID：1851332］
3）Gene Therapy Clinical Trials Worldwide.
4）Mol Ther. 2021［PMID：33038943］