今回から始まる本連載は，臨床研究や疫学研究の初学者を主な対象としています。「疫学や統計の入門書を読んでみたものの，実際の研究はハードルが高く感じてしまう」「初めての研究論文で査読者から『バイアスを除去できていない』と言われてしまった」などのフェーズは誰にでもあると思います。

　本連載を担当する3人は，国立国際医療研究センターなどで内科医のトレーニングを受けた後，米カリフォルニア大ロサンゼルス校（UCLA）にて疫学の分野で因果推論を学び^1），この壁を乗り越えられたと感じています。本連載を通じ，因果推論の考え方や具体的な方法をできるだけわかりやすくお伝えしていきます。

　第1回は導入として具体的な研究デザインの作り方を説明し，因果推論を用いた医学研究をわがコトとしてとらえていただくのを目的に進めます。「因果推論を医学研究に適用する」という一見難しそうなことが，なぜ医学研究を「身近」で「素敵」なものにできるのか，その理由を説明します。

RCTが一番「良い」研究なのか？

　臨床のガイドラインでは「エビデンスレベル」が定められています。一般にランダム化比較試験（RCT）がより価値が高く，それに比べ観察研究は低いとの教育を受けたはずです。するとRCTありきの研究は敷居が高く，うかつに始められないと感じるかもしれません。しかし，RCTが本当に一番「良い」研究なのでしょうか？

　私たちは，RCTと観察研究では研究の目的が異なるため，どちらが「良い」研究かは一概に言えないと考えています。確かに，曝露と結果の因果関係を最も正確に評価できるのはRCTであることが一般的です（「内的妥当性が高い」と言います）。しかし，RCTは資金的にも時間的にも簡単に行えるものではありません。ランダム割り付けが倫理的に許されない曝露もありますし（喫煙，危険な行為など），介入が原理的に不可能な曝露もあります（性別，人種など）。加えて，RCTであれば研究に伴う全ての限界が解決されるわけではなく，脱落が多かった場合のバイアスは残ります。実験的で特殊な環境下での結果のため，一般集団で同様の関係を認めないかもしれない点（一般化可能性の制約）は，むしろRCTのデザインから生じる課題です。

　初めての研究をRCTで行う人は臨床の場面ではまれです。ほとんどの場合は観察研究からになるでしょう。観察研究には，RCTではそのデザインで克服されるさまざまな限界やバイアスが生じるのは事実です。しかし，観察研究であっても疾患の性質やデータの特性を活かして解析すると，良い研究となる場合もあります。難しいのは観察研究に固有の限界や起こりやすいバイアスを，何らかの疫学的・統計学的な手法・工夫でなるべくカバーする必要があり，初学者にはその知識が少ない場合がほとんどです。そこで因果推論の出番です。因果推論を学ぶと，科学的な良い研究デザインを想起することが可能になり，結果的に研究が「身近」になります。さらには，行う研究の質は高く，臨床的な示唆に富み，興味深い「素敵」なものになると期待されます。批評に対しても科学的な返答と対応ができるようになるでしょう。

　例えば，「糖尿病がCOVID-19に与える影響を調べたい」と思い立ったとします。重要なテーマですが，具体的な研究デザインは定まっていません。そこで，抽象的な概念を測ることのできることがら（変数）の組み合わせから，リサーチクエスチョンを定式化していきます。比較を伴う研究の場合は，PICO/PECO（Patient，Intervention／Exposure，Comparison，Outcome）を用います。今回の例では，集団（Population）によって影響が異なる可能性があるため，まずは集団を設定します。次に，糖尿病と一口に言っても，糖尿病をどう測るか〔曝露（Exposure），曝露が研究者によって変えられる場合には介入（Intervention）となります〕と，その比較の対照（Comparison）を考えなければなりません。また，影響をCOVID-19の発症率とするか，感染者における重症化率とするかなど，アウトカム（Outcome）も決める必要があります。記述疫学など比較を伴わない研究の場合も上記に準じ，どの集団における何を測るかをできるだけ細かく決める必要があります。

実現可能な研究デザインに落とし込むには

　リサーチクエスチョンの定式化ができたら，実際のデータに向き合うより前に行ってほしいことがあります。それは，「自分に潤沢なお金と時間，データがあるとしたら，このリサーチクエスチョンをどのような研究デザインで解き明かすだろうか？」と想像することです。内的妥当性の追求であればRCT，現実世界における状況を把握したければ大規模な観察研究でも良いです。検査のタイミングも自由に選ぶことができ，脱落も起きないと仮定します。すると，リサーチクエスチョンに対していわば理想的な研究デザインを想像できます。具体化した研究デザインを持ったリサーチクエスチョンの科学的興味深さ，新規性などを想像の中で改めて考えます。重要性を見極められなければ，リサーチクエスチョンを考え直し，重要だと確信が得られたら次に進みましょう。

　続いて，想像上の制約のない研究デザインを現実世界に落とし込んでいきます。現実の世界では，RCTや大規模な観察研究を行うには困難を伴う場合が多くあります。実際に利用可能なリソースとしては，小規模な前向き調査，一施設でのカルテレビュー，データベースを用いた二次解析などが考えられるでしょう。このように落とし込むと，RCTや大規模観察研究では発生しないバイアスの問題が，研究デザインやデータソースの制限によって浮かび上がります。こうした現実世界の制約を考えた上で，次善の研究デザインを選択する他，既に取得されたデータ集団に対象を限定したり，解析方法を工夫したりします。こうしてたどり着く利用可能なリソースから最大限の結果を得られる研究デザインが，目的に適った良い研究デザインと考えられます。

　この「実現可能なものに落とし込む」作業が，研究デザインを考える中で最も難しく，うまくいったときにはワクワクする部分です。作業の過程は図のように，コーヒーをじっくり抽出するイメージです。もちろん，いつもうまくいくとは限りません。しかし，因果推論に必要な知識，例えば研究デザインの型と，それぞれで起こりやすいバイアスの種類とその対処法について知っておくと，研究デザインの抽出がうまくいく可能性を高められるでしょう。バイアスをできるだけ取り除くように工夫することで，因果推論がしやすくなり，いくつかのバイアスが残った場合にもバイアスの存在を加味して結果を解釈できるようになるからです。加えて，利用可能なリソースについての情報も，具体的な研究に落とし込む際に必要になります。

　慣れていくと，「このリサーチクエスチョンはこのデータソースで取り組めるか？」と，ひとっ飛びに検討できるようになるかもしれません。この場合も，「データソース→リサーチクエスチョン（このデータから何か研究できないか？）」と考えるより，「リサーチクエスチョン→データソース（の特性とそれによる研究の可否）」の順で考えるほうが，経験上興味深い研究になる場合が多いです。

　次回以降，因果推論の歴史的な経緯と考え方，具体的な手法について説明します。

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参考文献

1）Lash TL, et al. Modern Epidemiology 4th ed. Wolters Kluwer Health；2021.