目からウロコ！
4つのカテゴリーで考えるがんと感染症

がんそのものや治療の過程で，がん患者はあらゆる感染症のリスクにさらされる。がん患者特有の感染症の問題も多い――。そんな難しいと思われがちな「がんと感染症」。その関係性をすっきりと理解するための思考法を，わかりやすく解説します。

［第15回］リツキシマブによるB型肝炎ウイルス再活性化に注意

森 信好（聖路加国際病院内科・感染症科副医長）

（前回からつづく）

　今回はモノクローナル抗体と感染症について解説します。1997年に，初めてのモノクローナル抗体であるリツキシマブが登場し，がん治療は新たな時代へと突入することになります。細胞傷害性の化学療法と異なり分子標的治療であることから，これまで避けては通れなかった骨髄抑制も軽微であり副作用が大幅に軽減されると目されてきました。その一方，モノクローナル抗体に特有の副作用が明らかになり，それらに対する注意喚起がなされるようになりました。

　現在，がん領域で最も重要なモノクローナル抗体はリツキシマブと抗CD52モノクローナル抗体であるアレムツズマブでしょう。アレムツズマブについては第10回（3216号）の「液性免疫低下と感染症②」で取り上げ，慢性リンパ性白血病（CLL）に対する治療薬として活躍することを紹介しました。CD52はB細胞，T細胞に加えてマクロファージやナチュラルキラー（NK）細胞にまで発現しているため，液性免疫低下に加えて極めて深刻な細胞性免疫低下が見られるのでしたね。ただし，日本ではCLLが少ないため，あまりアレムツズマブの脅威を感じる機会は多くありません。

　本稿では日本でも頻用されるリツキシマブにスポットライトを当てて，どのような免疫不全が起こりどのような感染症の合併が見られるのかを掘り下げていくことにしましょう。

リツキシマブではどの免疫が低下する？

　リツキシマブは抗CD20モノクローナル抗体であり，第10回で少しお話ししたとおりB細胞表面のCD20をターゲットにしているため，主に液性免疫低下が見られます。具体的には，リツキシマブ投与の24～48時間後からB細胞は低下し始め，投与終了後でも回復するまでに9か月程度要しますし，低ガンマグロブリン血症も見られ，やはり5～11か月にわたり持続します。

　では他の免疫不全はどうでしょうか。まず好中球減少については，リツキシマブにより遅発性好中球減少症（late onset neutropenia；LON）が起こることが知られています^1）。正確な病態はよくわかっていませんが，リツキシマブを投与した患者の27％程度で投与から約90日後に好中球減少が見られます。ただし多くの場合，好中球減少は比較的速やかに改善し，感染症の合併症を起こすことはまれだとされています^2）。

　次に細胞性免疫に与える影響はどうでしょうか。これまではリツキシマブが細胞性免疫低下を起こすことはほとんどないと考えられてきましたが，最近になり，どうやらCD4陽性T細胞を減少させることで細胞性免疫低下を引き起こす^3）ことがわかってきました。その詳細な機序はやはり不明ですが，B細胞の抗原提示で開始されるCD4陽性T細胞の活性化経路を抑制することが関連しているのではないかとする研究^4）もあります。

　つまり，リツキシマブの投与による免疫不全は以下のようになります。

B型肝炎ウイルス（HBV）再活性化が最重要！

　リツキシマブによる感染症で最も重要なものはHBV再活性化です。ひとたびHBV再活性化を起こしてしまうと，しばしば劇症肝炎に移行し命にかかわるため，「がんの感染症」に携わる皆さんは決して見過ごしてはいけません。

　ではなぜリツキシマブで再活性化が起こるのでしょうか。上述の通り，リツキシマブによる免疫不全は液性免疫低下がメインであり，軽度の好中球減少と細胞性免疫低下も起こり得ることを説明しました。HBVによる感染が成立すると，NK細胞や細胞傷害性T細胞（cytotoxic T lymphocytes；CTLs）によりウイルスは抑制されます^5）。これは細胞性免疫がメインですね。ところが，最近ではこの細胞性免疫もさることながら，液性免疫こそ重要なのではないかと考えられています^6）。B細胞が産生する中和抗体により血中のHBVが抑制され，さらなる感染を防いでいるというのです。つまり，リツキシマブを投与することで中和抗体が減少（液性免疫が低下）しHBV再活性化が引き起こされるというわけなのです。

既感染者こそ要注意

　さて，ここでB型肝炎の抗原，抗体について少しおさらいをしておきましょう。登場人物は3つ。HBs抗原，HBc抗体（IgG），そしてHBs抗体です。

　まずスクリーニングで用いるものにHBs抗原がありますね。これが陽性であれば，病勢はともかく「現在感染している」ことが言えます（図）。次にHBc抗体（IgG）ですが，陽性であれば「過去に感染した（既感染）」ということになります。最後にHBs抗体は中和抗体と呼ばれ，陽性であれば「既感染あるいはワクチン接種後」となります。

図　B型肝炎ウイルス再活性化を防ぐスクリーニングの手順

　次に，HBVの再活性化と一口に言っても，①HBs抗原陽性者における再活性化，②既感染者（HBs抗原陰性かつHBc抗体陽性，あるいはHBs抗体陽性）における再活性化の2つの病態があることを理解する必要があります。

　①の病態はこれまでによく知られており，リツキシマブのみならずあらゆる化学療法や免疫抑制剤を投与する際には抗ウイルス薬の投与が推奨されています。

　一方，②については1990年代まではほとんど知られていませんでしたが，2001年に初めて報告^7）されて以降，一気に注目を浴びることとなります。特に悪性リンパ腫に対してリツキシマブを含む化学療法で治療した場合，2年間でおよそ42％もの再活性化が見られたとの報告^8）もあります。ちなみに②の病態のことを日本では「de novo肝炎」と呼びますが，米国では「reverse seroconversion（逆セロコンバージョン）」と呼ぶことが一般的です。というのも，既感染の状態ではHBs抗原陰性ですが，再活性化によりこのHBs抗原が陽転化するからです。

　最後にHBs抗体が単独陽性の場合のHBV再活性化リスクについてです。ワクチン接種をしたことがなければ当然既感染になりますのでHBV再活性化のリスクはありますが，面白いことにHBs抗体価が100 mIU/mL以上であれば有意にリスクが低いことが知られています^9）。

　いずれにせよ，スクリーニング検査に用いるHBs抗原が陰性でも，リツキシマブをはじめとする高リスクの薬剤を用いる場合には決して油断せずに，HBc抗体やHBs抗体を測定して既感染患者を見逃さないことが非常に重要になるのです。

　聖路加国際病院でも，免疫抑制剤や化学療法を施行する予定の患者全員に対して，HBs抗原のみならずHBc抗体とHBs抗体を測定する取り組みを行っています。

　今回はモノクローナル抗体，とりわけ日常診療でよく遭遇するリツキシマブについてお話ししました。リツキシマブによる免疫不全のメインは液性免疫低下ですが，軽度の好中球減少や細胞性免疫低下も起こり得ることをご紹介しました。

　また，リツキシマブとHBV再活性化は切っても切り離せない関係です。特にHBs抗原陰性の既感染患者にこそ細心の注意を払うべきであることを強調しました。

　次回はステロイドによる感染リスクについて解説します。お楽しみに。

（つづく）

［参考文献］
1）Leuk Lymphoma. 2012［PMID：22563814］
2）Medicine（Baltimore）. 2010［PMID：20827108］
3）Arthritis Rheum. 2013［PMID：23918413］
4）Immunol Rev. 2008［PMID：18613843］
5）World J Hepatol. 2015［PMC：4577642］
6）Gastroenterology. 2017［PMID：28219691］
7）N Engl J Med. 2001［PMID：11187122］
8）J Clin Oncol. 2014［PMID：25287829］
9）Clin Infect Dis. 2015［PMID：25935551］