循環器で必要なことはすべて心電図で学んだ

【第20回】
QT延長で学ぶ微分積分（後編）

香坂　俊（慶應義塾大学医学部循環器内科）

（前回からつづく）

　循環器疾患に切っても切れないのが心電図。でも，実際の波形は教科書とは違うものばかりで，何がなんだかわからない。

　そこで本連載では，知っておきたい心電図の"ナマの知識"をお届けいたします。あなたも心電図を入り口に循環器疾患の世界に飛び込んでみませんか？

　後編では，QT延長症候群（LQT）の考え方をさらに進めます。進めていくと，分子生物学の進歩が循環器疾患，特に心筋症の理解を根底から変えてしまったことを実感できると思います。

先天性のQT延長

　では，実際に接線法や一次微分を駆使してQTを計測し，脈拍数で補正し，いよいよQTが本当に延長していることがわかったとしましょう。そこからはどうすればよいのでしょうか？

　薬剤性であれば，当然原因となった薬剤を中止します（どんな薬でも半減期の5倍くらいの時間が経てばその影響は抜けます）。前回も述べたとおり，QT延長を起こす薬剤はそれこそ数限りなく存在する（200品目以上）ので，基本的にQT延長の心電図を見つけたときにまず患者さんに聞くのは，

「どんなお薬を使っていますか？」

ということなります。

　しかし，中には薬剤でも電解質の影響でもなく，先天的にQTが延長している方々もいます。国試にJervell and Lange-Nielsen症候群（難聴あり）とかRomano-Ward症候群（難聴なし）として出てきたアレです。当時は家族性に失神や突然死を来す「症候群」として恐れられていましたが，現在，こうした古典的なLQTの背景には，Kチャネルの遺伝子（KCNQ1）の変異があることがわかっています。このKチャネルは，内耳リンパ管へのK供給にも関係するので，その機能不全があると難聴になることもあるわけです（なるほど！）。

QT延長を司る遺伝子

　この先天性のQT延長症候群。決して珍しい疾患ではなく，幼少期に「ヒステリー反応」や「てんかん」と誤診されていることもあります。「原因不明」とされていた心臓突然死の約10％はQT延長に由来するというデータもあり，侮れません。ですが，QT延長のすべてがKCNQ1の異常に由来するわけではなく，この15年ほどでQT延長に関連する突然変異は実は300以上存在することが判明しています。そして，そのうちほとんどがLQT1（11p15.5 ; KCNQ1），LQT2（7q35-36 ; KCNH2）とLQT3（3p24-21 ; SCN5A）という3タイプに分類されることがわかってきました（表1，図1）。

表1　LQTのタイプ

図1　LQTのタイプ別のT波の形状

　これらの遺伝子が管理しているのはNaチャネルやKチャネルです。図2に示されるように，（1）心筋の活動電位で脱分極をつかさどるのはNaチャネル，（2）その後のプラトー相をつかさどるのはCaチャネル，そして（3）再分極をつかさどるのはさまざまなKチャネルになりますから，Kチャネルの機能が心内膜側と心外膜側で微妙に食い違ったりしていればQTが伸びることはある程度想像できるかと思います（心電図は基本的には心外膜と心内膜の活動電位の電位差を見ていることをお忘れなく！）。

図2　心筋活動電位と電解質の関係

心電図か？　遺伝子か？

　もう少し突っ込んで考えてみましょう。QTが延びているのはこうした遺伝子の変異が原因であるとします。では，仮に血算のように手軽に遺伝子変異を検出できるようになったとしたら，その変異を持つ患者さんは，心電図上でQT延長がなくともLQTと扱ってもよいものでしょうか？　さらに言うならば，β遮断薬やICD（植込み型除細動器）といったQT延長症候群の治療の適応はあるのでしょうか？

　残念ながら，こうした遺伝子の変異と表現型は必ずしも一致しません。例えばLQT3でのSCN5Aの変異は，何を隠そう連載第16回（2940号）で取り上げたBrugada型心電図波形の原因ともなり得ます。LQT，Brugadaともに突然死の原因となるところは一緒ですが，Brugadaでβ遮断薬は禁忌です。

　このように遺伝子上の突然変異が疾患を1対1で決めるわけではないので，やはりQT延長症候群のカギとなるのは心電図上でのQTの計測です。現段階での診断基準（表2）を示しますが，これを見てもQT延長「症候群」の診断が一筋縄ではいかないことがわかるかと思います。

表2　QT延長症候群診断基準

　少し脇道にそれますが，こうした遺伝子の変異による心筋の異常も広義の心筋症と考えるのが現在の米国ガイドラインの考え方になっています。つまり，LQTみたいな心筋のイオンチャネルの異常（channelopathy）も，心筋の収縮能力を損なうわけではないけれどもミクロなレベルでの心筋の異常（cardiomyopathy）ではあるよね，とする考え方です。ご高説ごもっともなのですが，今のところ賛否両論です。

QT延長の治療

　さて，遺伝子の突然変異が原因とわかった疾患には，二つの活用法があります。一つは家族や親族のスクリーニングを行うこと，もう一つは治療に応用することです。2011年現在，循環器内科で遺伝子情報が治療に活かされている分野はそれほど多くはないのですが（ワルファリンが効きにくかったり［CYP2C9/VKORC1］，クロピドグレルが活性化されにくい遺伝子多型［CYP2C19］がわかっています），LQTのタイプは治療の選択に貢献します。

　先ほど，治療については"β遮断薬"とサラっと書いてしまいましたが，この薬は最も多くみられるLQT1に大きな効果を発揮します。実際，LQT1患者では，β遮断薬の服用さえ続けていればVTやVFといった致死性の心室性不整脈はほとんど（95％以上）起こりません（文献1）。LQT2，3ではそれほどβ遮断薬の効果は決定的ではなく，特にLQT2は徐脈によってVTやVFが誘発されることもあり，ペースメーカーの併用がβ遮断薬よりも有効な場合があります。

＊

　病態生理にあまりこだわらないことを旨としてきた本連載ですが，今回は結構込み入った内容まで踏み込んでしまいました。というのも，LQTは現代医学の粋を集めて治療の理解を前進させた疾患群で，なかなか良い形で分子生物学とエビデンスが融合しているからです。心電図上でQTの延長を確認しただけで，LQTの診断が確定するわけでもなく，特異的な遺伝子の変異が検出できたとしてもそれは同じ。しかし，双方の情報を突き合わせると，うまく診断し治療方針を立てることができます。

（つづく）

参考文献
1）Vincent GM, et al. High efficacy of beta-blockers in long-QT syndrome type 1 : contribution of noncompliance and QT-prolonging drugs to the occurrence of beta-blocker treatment "failures". Circulation. 2009 ; 119 （2） : 215-21.