【座談会】

糖尿病診療の新時代
――変わりゆく診断と治療

門脇孝氏（東京大学大学院教授　糖尿病・代謝内科学／日本糖尿病学会理事長）＝司会
清野裕氏（関西電力病院長／日本糖尿病学会「糖尿病診断基準検討委員会」委員長）
柏木厚典氏（滋賀医科大学医学部附属病院長／日本糖尿病学会「糖尿病関連検査の標準化に関する委員会」委員長）

　糖尿病患者は増加の一途をたどり，その予防と治療における戦略はまさに国家的課題となっている。現在，わが国では糖尿病の早期発見，早期診断を大きな狙いとして，糖尿病診断基準の11年ぶりの見直しが進められている。さらに，糖尿病診断基準の改訂と軌を一にして，HbA1cの国際標準化も同時に進行しているところである。

　また，治療では新しい作用機序による薬剤が臨床使用可能になるなど，糖尿病診療におけるパラダイムは今，大きく変化しようとしている。そこで，本紙では日本の糖尿病診療をリードする3氏を迎え座談会を企画。これからの糖尿病診療がどのように進化するのか，幅広く語っていただいた。

門脇　2010年，日本の糖尿病診療は大きく変わろうとしています。日本糖尿病学会では本年，11年ぶりに糖尿病診断基準の改訂を予定し，また診断での重要性が高まるHbA1cの国際標準化も進めています。

　それではまず，診断基準の改訂からお聞きしたいと思います。清野先生，日本糖尿病学会「糖尿病診断基準検討委員会」から報告されている案についてご説明ください。

糖尿病診断基準が変わる

清野　2009年4月に設置された糖尿病診断基準検討委員会では，新しい診断基準を迅速に検討し，今年3月の日本糖尿病学会理事会で最終案を提示，今後糖尿病学会の会員や学会外から幅広く意見を求めることになりました。委員会では，改訂に当たって次の4点が重要だと議論されています。それは，(1)現在の診断基準との連続性，(2)エビデンスに基づいた科学的妥当性の検証，(3)海外の診断基準との整合性，(4)臨床の現場での実行可能性，です。これを念頭に置いて，現行の診断基準の見直しを行いました。

　概要ですが，基準の成因や分類については大きな見直しをせず，新しい知見に対応した改訂部分を示すという方針でまとめました。最も大きな改訂点は，HbA1cを従来の補助的な診断基準からより上位の基準とし，簡便な糖尿病の診断を可能とした点です。従来の血糖との整合性を検討した結果，空腹時血糖126mg／dL・経口ブドウ糖負荷試験（OGTT）2時間値200mg／dLと，HbA1c（JDS）6.1％とによい相関があることがわかりました。

　また，網膜症の発症とHbA1cの関係も重要な視点となりますので，0.5％刻みで網膜症の有病率を分析した結果，HbA1c（JDS）6.1－6.5％で網膜症の増加が認められました。以上から，日本独自のエビデンスとして「HbA1c（JDS）≧6.1％」を診断基準に取り入れることを提案いたしました。

門脇　HbA1cの診断基準における位置付けについては，どのような議論が行われたのでしょうか。

清野　従来の血糖による診断基準は非常に正確です。そこで，その血糖による基準を残しながら最初の診断ツールとしてHbA1cの採用を検討しました。委員会での議論の結果，「空腹時血糖・OGTT 2時間値・随時血糖・HbA1c」の4つを並列に用いることを提案しています。糖尿病の確定診断には「血糖が高い」ことが必要ですので，3つの血糖指標のいずれかとHbA1cが基準を満たしていれば，1回の採血で確定診断できるようにしました。

門脇　新しい診断基準には，糖尿病の早期診断や予防に役立てようという面もありますね。

清野　はい。糖尿病は早期からの介入が予後に大きく影響する疾患ですので，糖尿病が疑わしい人あるいは将来糖尿病発症のリスクが高い人には，できるだけOGTTやインスリン分泌指数の測定を実施し，糖尿病の早期診断を行うことを提唱しています。すなわち，OGTTの実施が強く推奨される群を「空腹時血糖110－125mg／dL・随時血糖140－190mg／dL・HbA1c（JDS）5.6－6％」，OGTTの実施が望まれる群を「空腹時血糖100－109mg／dL・HbA1c（JDS）5.2－5.5％」と定めました。また，現在糖尿病ではなくても，高血圧や脂質異常症など動脈硬化のリスクを持つ人や濃厚な糖尿病家族歴がある方には，できるだけOGTTを行ってほしいと考えています。

門脇　諸外国でのHbA1cの扱いはどうなっているのですか。

清野　診断基準検討委員会が作られたのとほぼ同時に，米国糖尿病学会（ADA），欧州糖尿病学会（EASD），国際糖尿病連合（IDF）から成る専門委員会から，「診断基準の一つとしてHbA1cを導入する」という報告が突然発表されました。これは予期していなかったので，大変驚きました。しかしながら，今年の1月にADAが提示した新たな診断基準は，これまでの空腹時血糖を重視した基準からOGTTを復活させ，空腹時血糖・OGTT2時間値・随時血糖・HbA1cを並列に置くもので，むしろ日本の基準に合わせたような印象を私は受けました。

門脇　診断基準に関しては，米国は迷走しているように感じますね。

0.4％ずれていた日米のHbA1c

門脇　HbA1cを診断の第一歩に取り入れる一方で，HbA1cには国際標準化という大きな課題があります。日本糖尿病学会「糖尿病関連検査の標準化に関する委員会」では，この3月に国際標準化に向けた新提案をまとめましたが，標準化の現状についてお話しください。

柏木　国際標準化の動きは，「HbA1cの測定を国際的に統一する必要がある」というコンセンサス・ステートメントが，ADA，EASD，IDF，IFCC（国際臨床化学連合）の4者から2007年に出されたことで沸き起こってきました。当時，HbA1cの測定系としては，米国のNGSP値，スウェーデンのMono-S値と日本のJDS値の3つが用いられていました。ただ，方法は違っても測っている物質は同じと考えられていたため，日米の値は等しいと解釈されていたわけです。しかし，2007年にまず問題となったのは，NGSP値の標準物質が指定されていないことでした。つまり，HbA1cは標準物質と測定法の両者とも確立されていなかったのです。そこで，新しく打ち出されたIFCC法という基準測定系でそれぞれの測定法を比較，標準化し，また標準物質についても各国でレファレンス・ラボラトリーを設立して標準化を行うことになりました。

門脇　標準化の結果，HbA1cの測定値にはどのような影響があったのでしょうか。

柏木　今回，委員会でHbA1cの測定値について調査したところ，特にNGSP値に相当するHbA1cの値とJDS値の間に差があることが判明しました。

　実は，以前日本で使われていたHbA1c測定用標準物質であるJDS Lot3のときから，NGSP値に相当するHbA1cの値のほうがJDS値よりも少し高いことが一部の専門家間では認知されていたのですが，一般の医療者は誰も認識しておらず，HbA1cの標準化は放置されていました。今回，あらためて現在用いられているJDS Lot4と米国の標準物質を用いて調査したところ，5－12％の範囲では約0.4％，NGSP値に相当するHbA1c値のほうが高いという結果が得られました。

　そこで委員会では，現在大多数の国でNGSP値が用いられていることから，JDS値に0.4％を加えたNGSP値とほぼ差異のない値でHbA1cを表記することを提案しています。これは，国際的な表記法に合わせる必要があるためです。

　ただ，HbA1cは糖尿病の血管合併症の最大の指標ですので，日常の診療に混乱がないよう当面は現在のJDS値とNGSP値に相当するHbA1cの値を併記し，一定期間後にNGSP値に相当する値に統一することを糖尿病学会理事会に対して提言いたしました。これは，診断の基準値は日本のエビデンスに則ったものを使用し，表記だけを変更するということです。また，学術的な報告に関しては，「mmol／mol」を単位としたIFCC値による国際標準化を提案しています。

門脇　IFCC値による国際標準化は全世界で進められていますが，実現にはまだ相当の時間を要する状況です。ですので，現在世界で最も多く用いられているNGSP値に相当する値でまず標準化を行うということですね。

柏木　標準化を考える上でもう一つ忘れてはならないのは，最近HbA1cの新しい測定技術が日本を中心に誕生してきていることです。海外ではまだHPLC（高速液体クロマトグラフィー）が主要な方法ですが，酵素法や免疫学的手法で特異的にHbA1cを測定できる方法が開発されてきました。これ自体は優れた方法なのですが，やはり方法論の差で0.3％程度ずれるものもあります。この差が現在問題となってきていますので，サーベイランスをきちんと行い，方法ごとの差とその原因を明確にする必要があると考えています。

診断基準も国際的な表記に

門脇　新糖尿病診断基準の策定でも，HbA1cは国際的な表記を採用する方向で議論が進められてきましたね。

清野　はい。実を言いますと，私も最近までこの0.4％という差を全く知りませんでした。欧米やアジアの糖尿病専門医とも話す機会が多いのですが，彼らも全く知らないので「日本人はなんとコントロールがいいのか」と，まだ思っている方もいたりします。

　おそらく日本でも，多くの方がその差を考えずに海外文献を読んでいる現実があります。これは一部の糖尿病専門医しか認識していませんので，やはり周知する必要があります。新しい診断基準でも当初はJDS値も併記しますが，2012年4月までにNGSP値に相当するHbA1c値に一本化する提案をしています。

門脇　NGSP値に相当する値ということですが，診断基準でのHbA1cの値はどのようになりますか。

清野　「6.5％」です。当面は，JDS値〔HbA1c（JDS）6.1％〕との併記となります。

柏木　興味深いのは，米国の糖尿病管理基準がHbA1c 7％ということです。臨床データからこの値を定めていて，日本の管理基準はHbA1c（JDS）6.5％なのですが，測定法の差を考えるとほぼ一致しているのです。

門脇　まさに“実は一致していた”わけですよね。一方，日米はHbA1cだけで診断を行うかという点では異なります。

清野　今年1月のADAの新基準では，HbA1cと血糖が並列でいずれかが2回基準を満足すれば糖尿病という診断になるわけですが，これはHbA1cが2回でも構いません。一方，日本では「糖尿病は慢性高血糖である」と定義していますから，確定診断には血糖が必ず要求されることが大きな違いです。

門脇　測定法の違いでHbA1cの値に差が出る現状では，その“差”が診断に重要になるという考えを日本の診断基準は持っているということですね。

　なお，新しい糖尿病診断基準とHbA1cの標準化については，今後，糖尿病学会の学会員や関連学会，行政機関などからの意見をうかがい，それを十分に反映させた上で，5月27日から開催される第53回日本糖尿病学会年次学術集会で正式に決定する予定となっています。

■期待が集まるインクレチン関連薬

門脇　糖尿病はできるだけ軽症のうちに診断し，早期から厳格な血糖コントロールを行うことが，いわゆる“遺産効果”として，後々までの患者の予後を決めることが明らかになってきました。一方で，新しい機序による糖尿病治療薬として誕生した「インクレチン関連薬」が，そうした早期治療に有用である可能性が現在指摘されています。期待が集まるインクレチン関連薬について，まずはその概要をお話しください。

清野　インクレチンは，食事に含まれる炭水化物を認識して分泌されるホルモンです。血糖が上昇するときに，それに合わせてインスリンが分泌されると言われていますが，実はインスリン分泌の前にこのインクレチンが分泌されます。つまり，あたかも血糖の上昇を予測したようにインスリン分泌を促すのが，インクレチン効果と呼ばれる大きな特徴です。

　インクレチン効果は1964年に発見され，1971年にGIP（glucose-dependent insulinotropic polypeptide），1983年にGLP-1（glucagon-like peptide-1）という2つの消化管ホルモンが同定されました。その後，両ホルモンとも生体内に広く存在する分解酵素DPP-4（dipeptidyl peptidase-4）により速やかに不活性化されることが判明し，DPP-4を産生しないノックアウトマウスを用いた研究が行われました。その結果，DPP-4の阻害が糖代謝を改善し，インスリン分泌を増やすことがわかったのです。

　日本では，これを応用したDPP-4阻害薬のシタグリプチンが2009年12月に発売されました。また，DPP-4によって阻害されないGLP-1の受容体に直接作動するGLP-1受容体作動薬も開発され，6月以降にそのうち一つの製品の上市が予定されています。

門脇　それでは，新薬にはHbA1cをどれくらい下げる働きがあるのでしょうか。

清野　DPP-4阻害薬は，体内で分泌されたインクレチンの濃度を上昇させます。GLP-1受容体作動薬は投与した薬剤自身によって血中GLP-1濃度が上昇します。インクレチン作用は血糖が上がり始めるときに生じるので，理論的には血糖を上げにくくする働きがあります。そこで，糖尿病の早期から使用することで血糖コントロールが可能になると考えられています。HbA1cの低下効果ですが，GLP-1受容体作動薬では1.5－2％，DPP-4阻害薬では1％ぐらいと私は考えています。

門脇　体重への影響はあるのでしょうか。

清野　DPP-4阻害薬はGLP-1，GIP両方の血中濃度を上げ，GIPには脂肪細胞を大きくする作用があることがわかっています。ただ，日本・海外を含めた使用成績からは体重に対する影響はほとんどありません。一方，GLP-1には脂肪細胞に対する作用は全くないため，GLP-1受容体作動薬自体には体重への影響はありません。しかしこの薬剤の場合，皮下投与のため血中濃度が高くなることから薬理作用で食欲が落ち，その結果体重が減少します。

門脇　低血糖を引き起こすことはありますか。

清野　インクレチン関連薬自体ではありません。ただインスリン分泌の発生と血糖低下のタイミングには個人差があるので，それがずれた場合，一時的に血糖が低下することがあります。

門脇　これまでの糖尿病薬との併用で注意することはありますか。

清野　ええ。実は，DPP-4阻害薬の発売後から重症低血糖が発生しており，非常に重要な課題となっています。

　先日，大量のスルホニルウレア（SU）薬を服用していた高齢患者さんが，DPP-4阻害薬を併用し始めた3日後に血糖が低下し昏睡となる症例がありました。おそらく主治医は，SU薬は二次無効でありDPP-4阻害薬による低血糖はないため，「低血糖は起こらない」と理解していたのだと思います。しかし，HbA1cが高くてもインクレチン関連薬の使用により膵β細胞でSU薬の効果が再出現する。それが低血糖の発生につながるのです。

門脇　私も似たような症例を聞いています。また，SU薬からDPP-4阻害薬に切り替えたところ血糖が上昇したという症例も聞いていますので，SU薬とDPP-4阻害薬とのさじ加減が難しいと感じています。

柏木　処方については，専門家がある程度全体像をつかんでから使い分けの基準を示していく必要がありますね。

糖尿病の進行抑制にも期待

門脇　糖尿病の進行を遅らせるという観点からは，インクレチン関連薬はどのような効果が期待されるのでしょうか。

柏木　マウスなどの動物モデルを用いた研究が現在積極的に進められており，その結果GLP-1受容体作動薬が若干ですがインスリン分泌指数を改善させることがわかってきました。また，膵機能の保持については，膵β細胞にかかる負荷が減ることから，長期間機能を保つ効果があるのではないかと考えられています。というのは，負荷が減ればその分少量のインスリンで管理ができるようになるからです。それとは別に，GLP-1には膵β細胞再生作用が糖尿病モデル動物で報告され，大きな期待が寄せられています。

　一方，これまでの糖尿病薬では，インスリン感受性増強剤であるチアゾリジン薬がIGT（耐糖能異常）から糖尿病への進行を抑制しています。例えば，チアゾリジン薬のピオグリタゾンでは80％以上，ロシグリタゾンは約60％， IGTから糖尿病への進行を抑えることが報告されていますが，これは強力な食事・運動療法と同程度の効果です。

　ただ，インクレチン関連薬によるこの効果はまだ研究途上で，今後の課題です。大きな期待を集めてはいますが，チアゾリジン薬と比較してどちらが長期間の管理に優れるかといったことは，今後の臨床試験の結果が待たれるところです。

門脇　合併症予防の面からの効果はいかがでしょうか。

柏木　過去には副作用から販売中止となった糖尿病治療薬もありますので，新薬には血糖を下げるだけでなく心血管イベントや生命予後に悪い影響がないことが証明される必要があります。

　GLP-1受容体作動薬のエキセナチドを用いてわれわれが研究したところでは，肥満2型糖尿病モデルマウスの糸球体病変，アルブミン尿，高血圧が著明に改善しました。血管拡張効果があることが判明しているので理論的には心血管イベントの問題は少ないと考えられていますが，心筋に直接作用して心拍数増加を招くことは問題となっています。同時に心機能改善に働く陽性変力作用もあるのですが，これらが心血管イベントの誘発因子にならないかを注意する必要があります。一方，虚血心筋保護作用が報告され，現況では良い方向に働くと考えられます。

　以上のように，インクレチン関連薬は正負の両方の面を持ちますが，負の面である心血管系への刺激が将来どのように評価されるかがポイントでしょう。おそらく海外で先に報告されますが，海外で問題ないという結果が出れば日本でも大丈夫だろうと思います。

門脇　それでは，このインクレチン関連薬は，どのような患者が処方の対象となるのでしょうか。

清野　DPP-4阻害薬単剤でHbA1c（JDS）≦7.5％，GLP-1受容体作動薬ではHbA1c（JDS）≦8.5％の症例に用いるのが良いでしょう。ただ，適切な使用法が重要ですので期待を持ちすぎてはいけないと私は考えています。

　SU薬との併用では，早期から鋭く血糖が低下する印象を持っています。詳細は今後の臨床での結果が待たれるわけですが，特にアジア人でこの現象が生じる可能性もあるので，われわれ専門医が啓発していく必要があるでしょう。

柏木　糖尿病の治療では，HbA1c（JDS）≦6.5％という管理基準を目の前の患者さんでいかに達成するかが重要です。目標に達しないままむやみやたらに薬を投与し続け，結果的にインスリンの導入が遅れてしまう症例もこれまで多く見られましたが，この新薬は6.5％の達成が見込める症例に限って使うべきだと思います。ですので，そのような面からも治療に遅れが出ないよう指針を示す必要がありますね。

■トータルケアとしての糖尿病診療を

門脇　診断基準が変わり，新しい機序による治療薬も誕生しました。そのようななかで，われわれ医療者は今後どのように糖尿病患者を診ていけばよいのでしょうか。

柏木　糖尿病診療は新時代に入りました。これまでは合併症の予防が「糖尿病の治療」であったわけですが，今後はもっと早期，場合によってはIGTの段階から厳格な管理のもと病気の進行を抑制することが治療となります。

　この背景には，医療者がこれまで考えている以上に厳しい管理を行わないと，糖尿病の増加も合併症も防げないとわかってきたことがあります。糖尿病の初期から食事・運動療法を十分に行い，必要に応じて薬剤を併用するといったことは当然となる可能性もあります。ですので，トータルケアによって糖尿病の予防に力を入れ，また糖尿病となった人についても早期介入によって合併症を予防する努力が一層必要になると私は考えます。

清野　糖尿病はチームで治療を行う典型的な疾患です。糖尿病療養指導士や糖尿病看護認定看護師，病態栄養専門師の連携によるケアが必要となります。大規模病院ではその体制がかなり整ってきましたが，地域の医療施設ではまだ不十分なのが現状です。ただ，大多数の糖尿病患者は地域で治療を受けています。私も糖尿病は地域で診るべきだと思いますが，大規模病院との差が広がってきています。また，大規模病院から地域への逆紹介もあるので，かつては支え合うことができた糖尿病患者会の機能が低下してきたという現実もあります。

　われわれは，このような糖尿病診療に格差が生じている現状を認識して，地域やコメディカルと協働して優れた診療システムを構築していく必要があります。また，それが今後の日本の糖尿病診療を左右するでしょう。

門脇　糖尿病は1型，2型を問わず，糖尿病でおさまっているがゆえに，日常生活での制限が小さい場合がまだまだ少なくないと思います。そのようななかで，うつに陥ったり，将来に不安を持たれる患者さんも少なくありません。ですから，われわれ医療者は患者さんに対して常に傾聴し，その悩みや苦しみに共感し，患者さんが糖尿病と闘うという力を持っていることを信じて，エンパワーメントの精神で支援していく，といった態度で臨む必要があると強く思うのです。私は，そのようなスタンスで糖尿病診療を行うことを広く呼びかけていきたいと思います。

（了）

門脇孝氏 1978年東大医学部卒。米国国立衛生研究所（NIH）客員研究員，東大医学部第3内科講師などを経て2003年より現職。専門は，糖尿病・肥満。またインスリン抵抗性の分子機構を研究している。日本糖尿病学会理事長，日本肥満学会理事，メタボリックシンドローム撲滅委員会委員などを務める。編著訳書に『NST臨床栄養療法スタッフマニュアル』（医学書院），『ジョスリン糖尿病学』（MEDSI）などがある。

清野裕氏 1967年京大医学部卒。96年京大医学研究科糖尿病・栄養内科学教授。2004年より現職。日本病態栄養学会理事長，日本糖尿病学会理事，国際糖尿病連合西太平洋地区チェアマン，アジア糖尿病学会チェアマンとともに糖尿病患者のための団体である日本糖尿病協会理事長を務める。専門は，糖尿病の治療，インクレチン。『NST臨床栄養療法スタッフマニュアル』『内分泌・代謝病学』（ともに医学書院）など編著書多数。

柏木厚典氏 1971年阪大医学部卒。同大にて博士号取得後，81年米国NIHフェニックス臨床研究所研究員。83年滋賀医大第3内科，95年同助教授などを経て，2001年同大内科学講座教授。08年より現職。専門は内分泌・代謝学。日本動脈硬化学会理事，日本病態栄養学会理事などを務める。編著訳書に『糖尿病と動脈硬化』（文光堂），『ジョスリン糖尿病学』（MEDSI）などがある。