（第1回からの続き）

診断

　有機リンへの曝露歴や曝露をきたす状況がある上に，縮瞳や流涎などのムスカリン様症状や筋線維束攣縮などのニコチン様症状があれば，有機リン中毒を疑う．ガーリック臭などの有機リンや溶媒のにおいも参考になる．ただし，カーバメート中毒（⇒書籍『臨床中毒学　第2版』p 283）との鑑別は臨床的には困難である．

　赤血球AChE値または血清BChE値の測定は迅速，簡便，かつ安価であり，かつこれらは有機リンやカーバメートなどのAChE阻害薬への曝露の有無を判別する感度の高い指標である．赤血球AChEと神経終末のAChEの機能は類似しているので，赤血球AChE値は神経・筋接合部などの末梢性の神経終末におけるAChE活性の指標となる．ただし，中枢性の神経終末におけるAChE活性は有機リンの脂溶性の高さや中枢神経系への分布によって異なる．赤血球AChE活性が正常なAChE活性の30％以上なら筋の機能は正常だが，30％未満では筋の機能障害が生じる．さらに，10％以下では著明な筋の機能障害が生じる．一方，多くの有機リンはAChE活性よりもBChE活性をより低下させる．BChE活性の程度は有機リンの種類によってさまざまである．したがって，血清BChE値は神経終末におけるAChE活性を反映せず，中毒の重症度とは相関しない点に注意する．BChEは肝臓で産生されるが，ひとたび有機リンが生体から排泄されると，1日あたり正常値のおよそ7％ずつ回復する．したがって，BChE値の上昇は有機リンが生体から排泄されて，BChEのみならずAChEの再活性化が始まるタイミングの目安となる．

　尿の簡易定性キットによる有機リンの定性分析や機器分析による有機リンの定性または定量分析が施行できれば確定診断に至る．

治療および予後

全身管理

　急性コリン作動性症候群で呼吸中枢抑制，気道分泌過多，気管支攣縮（喘鳴）による呼吸不全がある，あるいは中間症候群で横隔膜や肋間筋の麻痺による呼吸不全があれば，速やかに気管挿管および人工呼吸器管理を施行する．この際に低用量の非脱分極性筋弛緩薬を用いてもよいが，脱分極性筋弛緩薬は筋力低下を遷延させるので禁忌である．錯乱，不穏・興奮，せん妄，精神症症状によって安静が保たれなければミダゾラムの持続静注によって鎮静する．ただし，アトロピン硫酸塩の副作用としてせん妄が起こっている可能性があるので，アトロピン硫酸塩の投与量を評価する必要がある．筋線維束攣縮や痙攣発作があればジアゼパム，ミダゾラムを投与する．呼吸不全や循環不全が著明で，後述する解毒薬・拮抗薬の投与が無効ならILE療法（⇒書籍『臨床中毒学　第2版』p 11）やVA ECMO（⇒書籍『臨床中毒学　第2版』p 10）の導入を考慮する．ILE療法は脂溶性の高い有機リンには特に有効な可能性がある．メタ解析による臨床研究では，ILE療法は有機リン中毒患者の予後を改善した．中間症候群が回復するまでの7～21日間は人工呼吸器管理が必要である．

吸収の阻害

　致死量の経口摂取から1時間以内なら胃洗浄を考慮する．中毒量の摂取では活性炭を投与する．

排泄の促進

　脂溶性が高く，分布容積が大きいものでは有効な方法はない．ジクロルボスのように脂溶性が低く，分布容積の小さいものでは血液灌流法が有効な可能性がある．

解毒薬・拮抗薬

　解毒薬・拮抗薬として，ムスカリン受容体拮抗薬であるアトロピンと，AChEの再活性薬（reactivator）であるプラリドキシム（pralidoxime），別名2-pyridine aldoxime methyl（2-PAM）がある．いずれの薬物も1950年代より臨床応用されているが，いまだに至適な投与法は確立されていない．

　アトロピンはAChと競合的にムスカリン受容体に結合して，AChの作用を阻害する．したがって，アトロピンはムスカリン様作用には有効だが，ニコチン様作用には無効である．また，アトロピンは中枢神経にも移行するので，中枢神経症状にも有効である．アトロピンの副作用としては，高用量を要した患者に不穏・興奮，せん妄，発熱，腸蠕動運動の低下，排尿障害が生じることがある．

　プラリドキシムは1950年代にWilsonらによって発見されて，ただちにパラチオン中毒患者に対して臨床応用された．メチル硫酸塩やメシル酸塩もあるが，世界的には塩化物およびヨウ化物が最も広く使用されている．塩化物は分子量が小さいため重量あたりの効果が高い．一方，ヨウ化物は甲状腺に毒性を発揮する可能性がある．プラリドキシムの有効性についてはいまだに明らかになっていない．in vitroの研究では，有機リンによって不活化されたヒトAChEの再活性化に有効だった．動物モデルの研究では，プラリドキシムなどのオキシーム（oxime）は骨格筋および横隔膜の筋力回復に有効だった．しかしながら，ランダム化比較試験（RCT）やメタ解析による臨床研究では，プラリドキシムは有機リン中毒の予後を有意に改善しなかった．また，メタ解析による臨床研究によると，プラリドキシムは有機リン中毒死および人工呼吸器管理を予防できなかった．

　図F-44-6に示すように，プラリドキシムはリン酸化AChEからリン酸基を奪い，自らがリン酸化されてAChEを再活性化する．ただし，リン酸化AChEの（リン酸基の）リンと結合しているエステルが加水分解によって脱アルキル化（aging）して，さらにイオン化（aged form）していると，プラリドキシムはリン酸化AChEと反応できないためAChEを再活性化できない（図F-44-4［右］）．プラリドキシムによるAChEの再活性化の速度はリン酸基の化学構造，agingの速度，プラリドキシムの濃度などによる．リン酸基の化学構造がジエチル体ではプラリドキシムによって有効に再活性化されるが，フェニトロチオンやマラチオンのようなジメチル体では反応が乏しい．また，プラリドキシムは脂溶性が低いため，神経・筋接合部のニコチン受容体の過剰刺激の改善には有効な可能性があるが，中枢神経症状への有効性は限られる．プラリドキシムの副作用としてめまい，傾眠，かすみ目，一過性の複視，眼調節障害，悪心，頭痛，頻脈，過換気，血圧上昇，筋力低下が生じることがある．

■アトロピン硫酸塩の投与法
　気道分泌過多や気管支攣縮（喘鳴）があればただちにアトロピン硫酸塩を投与する．投与法としては繰り返しのボーラス投与と持続静注がある．ボーラス投与では，重症度に応じてアトロピン硫酸塩1～3mgを静注する．その際には脈拍，血圧，瞳孔径，発汗の有無，聴診所見をチェックする．その後は気道分泌過多や気管支攣縮（喘鳴）が改善するまで2～5分毎に繰り返し投与する．特に，脂溶性の高い殺虫剤では，高用量のアトロピン硫酸塩（40～1,000mg/日）を長時間投与することが必要となる．神経剤では低用量で十分なことが多い．

　アトロピン硫酸塩の持続静注は0.05mg/kg/時で開始し，適宜増減する．症状が安定したら，気道分泌物の量を厳重にモニターしながら漸減する．繰り返しのボーラス投与と持続静注のどちらがより有効かは明確ではないが，後者の方が血中のアトロピン濃度の変動が少ない上に，患者の観察に要する手間が少ないという利点がある．また，気道分泌過多や気管支攣縮（喘鳴）が改善するまでは繰り返しのボーラス投与を施行し，その後は持続静注に切り替えて，気道分泌物の量を厳重にモニターしながら漸減する方法もある．

■プラリドキシムヨウ化物の投与法
　プラリドキシムはリン酸化AChEがagingする前（有機リンの種類によるが，たいていは24～48時間以内）に投与すればAChEの活性を取り戻すことができる．投与量について以前は1～2gの単回投与が推奨されていたが，低用量は無効である上に有害事象を生じる可能性があるという研究を受けて，最近では1～2gを10～20分かけて静脈内投与し，その後200～500mg/時で24～48時間持続投与するのが一般的である．WHOでは，「≧30mg/kg」を静脈内投与した後に，「＞8mg/kg/時」で臨床症状が改善するまでの持続投与を推奨している．ただし，最初の静脈内投与を急速に施行すると嘔吐，頻脈，拡張期血圧の上昇が生じることがあるので注意する．しかしながら，この量であっても無効あるいは有害である可能性を指摘した研究がある．一方で，2gを10～20分かけて静脈内投与し，その後は1g/時で48時間持続投与するという大量投与がアトロピンの投与量を減少させ，人工呼吸器管理の時間を短縮したとする研究もある．筆者の施設では，上記にならい，プラリドキシム2gを10～20分かけて静注し，1g/時の速度で48時間持続静注している．

予後

　急性コリン作動性症候群および中間症候群では，呼吸不全が主な死因である．中間症候群では，安定した状態から突然死することがあるが，呼吸不全を速やかに察知して，適切に人工呼吸器管理を施行すれば予後は良好で，たいていは後遺症をきたさず治癒する．発展途上国では，死亡率は15～30％である．先進国では，毒性の高い有機リン系殺虫剤はすでに製造禁止の処置がとられており，医療施設が充実し医療レベルが高いため，死亡率は1～2％である．

症例

症例44-1　55歳，男性，会社員（営業）

現病歴　X年1月30日11時頃に有機リン系殺虫剤であるスミチオン^®（フェニトロチオン）を1本分（約100mL）経口摂取したのを妻が発見した．救急車にて近医に搬送され，胃洗浄および活性炭の投与が施行されたが，重症化が懸念されて当院救命救急センターに転送された．

来院時現症　病院に到着した12時55分には，意識がJCS 20で傾眠傾向にあった．体温35.0℃，呼吸数20/分，血圧108/56mmHg，脈拍78bpm（整），瞳孔は左右2.5mm同大で対光反射を認めた．気道分泌過多が著明であった．両眼瞼周囲の筋線維束攣縮，右半身に強い歯車様筋強剛を認めた．

来院時検査所見　


入院後の経過　気道分泌過多が著明な上に，意識レベルが低下し舌根の沈下を認めたため，気管挿管して気道を確保した後に，人工呼吸器管理とした．また，収縮期血圧は80mmHg台に低下したため輸液療法に加えてカテコラミンの持続静注を開始した．アトロピン硫酸塩のボーラス投与を繰り返して気道分泌過多が改善した後に，アトロピン硫酸塩の持続静注を開始した．また，プラリドキシムヨウ化物を初期量として2gを20分かけて静脈内投与した後に，1g/時で48時間持続静注した．

　翌日より呼吸筋や四肢の近位筋などの筋力低下を認め，自発呼吸は消失し，完全に人工呼吸器に依存した．瞳孔は左右6.5mm同大で対光反射および睫毛反射も消失した．また，腸蠕動音が消失し，排便が認められたため，下剤の投与，浣腸を施行した．その後，次第に意識は改善したが，自発呼吸の回復は緩慢であった．気道分泌物の量をモニターしながらアトロピン硫酸塩を漸減し入院3日目に中止した．その後，腸蠕動運動は回復し，排便も認められるようになった．

　入院7日目の早朝より瞳孔は縮瞳し，著しい流涎や下痢を認めたため再びアトロピン硫酸塩のボーラス投与の後に持続静注を施行した．その後アトロピン硫酸塩は流涎を指標に漸減し入院15日目に中止した．
　次第に自発呼吸が回復し，入院17日目より日中のみ人工呼吸器を外して様子をみていた．終日の離脱が可能と判断したため，入院21日目に気管チューブを抜管した．その後次第に全身状態は改善した．精神科的評価ではうつ病と診断され，入院37日目に総合病院精神科へ転院となった．

分析　図F-44-7に血中フェニトロチオン（MEP）濃度の推移を示す．入院時は15.4μg/mLだったが，入院48時間で3.4μg/mLまで低下した．しかし，その後再び再上昇し，入院96時間で9.6μg/mLとなった．その後は順調に低下し入院13日目以降は測定限界以下となった．一方，血清BChE値は入院13日目までは測定限界以下だったが，その後順調に上昇した．

解説　プラリドキシムヨウ化物の大量投与にもかかわらず，急性コリン作動性症候群の再燃により2度にわたるアトロピン硫酸塩の投与を要し，中間症候群によって約3週間の長期の人工呼吸器管理を要した症例である．

付録2　わが国の中毒事件簿　～有機リン～

名張毒ぶどう酒事件

　1961年3月28日，三重県名張市の公民館で行われた生活改善クラブの総会後，何者かがぶどう酒に有機リン系の農薬（ニッカリン^®T）を入れ，それを飲んで5人が死亡，12人が中毒を起こした．警察はぶどう酒の購入，運搬に関与した3人を重要参考人としたが，この3人の中の1人であるクラブの会員のO（当時35歳）は，死亡した5人の中に妻（34歳）と愛人（36歳）がいたため，三角関係で悩んだ末に，犯行に及んだものとして逮捕された．1964年12月23日，津地裁では証拠不十分で無罪判決となるが，1969年9月10日，名古屋高裁では逆転有罪で死刑判決となった．1972年6月15日，最高裁は2審を支持して上告を棄却し，死刑が確定した．なお，死刑が確定した男性は2015年に八王子医療刑務所で死亡した（89歳没）．

松本サリン事件

　1994年6月27日にオウム真理教の信徒らは，山梨県上九一色村（現：富士河口湖町）の教団施設で合成したサリンを車両に積み，加熱式噴霧装置と大型送風扇によって，長野県松本市の住宅街でサリンを噴霧した．現場で5人が死亡し，3人が病院に運ばれた後に死亡した．また，50人以上が市内の病院で手当てを受けたが，悪心，咳，呼吸苦，目が痛い，目が見えないなどの症状を訴えた．重症者は口から泡を出し，手足が痙攣していた．患者は一様に縮瞳を呈し，血清BChE値の著明な低下が認められた．

地下鉄サリン事件

　松本サリン事件が起きた翌年の1995年3月20日にオウム真理教の信徒らは，東京都内の朝のラッシュで混雑する数か所の地下鉄車両内でサリンを散布し，13人の死亡者を含む5,000人を超す死傷者を出した．

※付録3では，紹介した推理小説の重要なトリックや結末に関する内容（いわゆるネタバレ）が記載されています．事前の情報を得ずにこれらの推理小説を楽しみたい方は，本項の閲覧はご遠慮ください．

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