山村　「これからは，免疫学がわからない医師は，医師ではないと言われるであろう」。2017年に開催された日本臨床免疫学会総会の特別講演の冒頭で，免疫チェックポイント分子のPD-1を発見した研究功績から後にノーベル医学・生理学賞を受賞した本庶佑先生（京都大学）が語ったこの言葉が，大変印象に残っています。これまで医学は，各学問領域・診療科でそれぞれ発展を遂げてきました。しかし生命は複雑で，複数の分野を横断する視点をもって初めて明らかになる疾患のメカニズムや治療法も多く存在します。生命の根幹にかかわる免疫系は，その象徴的存在と言えるでしょう。

　中でも私が専門とする脳神経内科では，免疫系を標的とする薬剤の開発が相次ぎ，免疫学を知らずには診療できない時代がすでに訪れています。どのような背景から免疫学が臨床に根付いたのか。また，われわれ医師は変化し続ける医学にどう対応していくべきか。本日はこれらの点を3人で語り合いたいと思います。

明らかになる，免疫学と神経学・精神医学との接点

山村　従来，神経系と免疫系は交わることのない独立したシステムと考えられていました。けれども今では，両者が影響を与え合い，制御し合う関係であるとの共通理解の上，その相互作用を解き明かす新興の学問領域「神経免疫学」の研究が世界中で日々行われています。一流雑誌に掲載された神経疾患の論文の著者が免疫学者であることが珍しくなくなり，臨床でも免疫系にアプローチする薬剤を処方する機会が増えました。神経疾患に対する治療の変遷を，脳神経内科医と共に免疫学の研究を続ける三宅先生からお話しいただけますか。

三宅　一部の神経疾患が免疫系の異常により症状を来すことは以前から知られていたものの，発症メカニズムに不明点が多く，これらの疾患に対してはステロイド剤の処方など広汎に免疫を抑制する治療が行われていました。しかし，免疫学研究をベースに生まれた薬剤が1980～90年代から関節リウマチなどの自己免疫疾患に広く使われるようになったのをきっかけに，状況は一変します。免疫性神経疾患の中でも欧米で特に患者数の多い多発性硬化症に有効な分子標的薬が次々と開発されたのです。治療の選択肢が増えたことで各疾患の病態の違いも明らかになり，さらに治療の選択肢が増える。このような循環により神経免疫学は発展し，現在では多発性硬化症に限らず多くの神経疾患を診る上で免疫系の理解は必須となりました。

山村　神経免疫学の発展には，日本人も大きく貢献しています。例えばリンパ球が血液中に移出するのを防ぐフィンゴリモドは，京都大学名誉教授の故・藤多哲朗氏が発見した天然物質がシーズとなった多発性硬化症治療薬です。また，私と三宅先生のチームが，免疫性神経疾患の一つである視神経脊髄炎に抗IL-6受容体抗体が有効であると報告したこと^{1, 2）}からサトラリズマブという薬が実用化しました。

　さらに近年では，神経系と密接な関係にある精神疾患にも免疫系が深くかかわっていることが示唆されています。最新の研究動向について精神科医の功刀先生，教えてください。

功刀　うつ病や統合失調症などの機能性精神疾患の原因として「炎症仮説」が提唱され，実証に向けた研究が各国で行われています。炎症仮説とは，免疫系が引き起こす神経炎症反応が精神疾患の一つの病因であるとの説で，C型肝炎の治療でインターフェロン療法を受けた患者に抑うつ症状が高率に現れた^3）ことをきっかけとして，20年ほど前から唱えられ始めました。その後，機能性精神疾患患者の血清や脳脊髄液においてIL-6やTNF-αなどのサイトカインが高値であることがメタアナリシスで明らかになる^{4, 5）}など，同仮説を裏付けるデータが次々と発表されています。詳細な因果関係については現在盛んに研究されている段階ですが，免疫系と精神疾患との間に深いかかわりがあるのは確かです。

腸―脳相関の最前線

三宅　免疫学において21世紀以降，飛躍的に成長を遂げた分野と言えば腸内細菌などの常在細菌叢の研究分野が挙げられます。宿主の免疫系の分化や機能調節にかかわる腸内細菌叢は，神経疾患とも深い関係を持ちます。私と山村先生のチームは，短鎖脂肪酸を代謝産物として産生する腸内細菌が，成人の多発性硬化症患者では健常者より有意に少ないことを2015年に世界で初めて報告しました（図）^6）。

山村　われわれの第一報の後，小児の症例やサンプル数のより大きい研究が各国で行われ^{7, 8）}，多発性硬化症と腸内細菌叢との関係性は一層明確なものとなりました。次世代シーケンサーの登場で網羅的なゲノム解析が可能となったことも追い風となり，動物モデルが確立されている多発性硬化症を筆頭に，腸―脳相関は神経免疫学のhot topicとなっています^9）。

功刀　お2人の論文^6）は今日までに500回以上引用されており，国内外の神経免疫学研究者の関心を集めていますね。

　精神医学においても，疾患と腸内細菌叢との関係には注目が集まっています^10）。われわれが行った研究では，うつ病患者ではビフィズス菌や乳酸桿菌など，いわゆる「有用菌」の数が健常者より少ないことを示唆する結果が得られ^11），すでに300回以上引用されています。その後，腸内細菌叢にビフィズス菌が多い患者ではうつ病の改善率が高いことを示唆する結果も得られました^12）。自閉症スペクトラム障害^13）や双極性障害^14）との関連についても多数研究が行われており，続報がまたれます。今後この相関メカニズムをさらに解明すれば，疾患の新たな治療法や予防法に結び付くでしょう。

山村　実際，腸内細菌叢との相関メカニズムが明らかになりつつある多発性硬化症では，短鎖脂肪酸の一つであるプロピオン酸の摂取が治療につながる可能性^15）がCell誌で報告され，実用化が期待されています。精神疾患ではいかがですか。

功刀　「有用菌」の一種であるプロバイオティクスの摂取がうつ病症状スコアの減少につながったとの報告^16）が5年前に初めて報告さ......