重症大動脈弁狭窄症に対する胎児治療が実現に至るまで

赤木　2021年12月，左合先生のグループが重症大動脈弁狭窄症に対して胎児治療を行ったとの一報を耳にしました。私自身，2004年にボストン小児病院のグループが発表した同一症例に対する胎児治療の論文^1）を通じて知識としては持ち合わせていました。しかし，欧米に比して日本は左心低形成の疾患の頻度が少ない^2）こともあり，そもそも対象となる患者が日本に存在するのか，もし存在したとしても治療が行えるのかと懐疑的でした。そうした中での一報であり，「ついに日本でも実現したのか！」と驚いたことを覚えています。直接お話しできる今日を楽しみにしていました。

　まずは胎児治療のコンセプトについて教えていただけますか。

左合　胎児治療は，出生前診断技術の進歩とともに生まれた比較的新しい治療のアイデアです。胎児疾患の多くは出生後の適切な内科治療や外科手術によって対応可能であるために，胎児治療の適応疾患は限られています。必要条件として，①疾患の自然歴が明らかなこと，②病態と治療機序が解明されていること，③治療が技術的に可能であること，④安全性が確保できる（特に母体）ことが挙げられます。これらを踏まえた上で，現行の管理では胎児・新生児の段階で死亡する疾患，もしくは出生後の治療では極めて重大な障害を来す疾患が対象になります。

　治療法は，図1に示す通り大きく4つです。胎児心臓病治療の歴史に限定すると，1986年の完全房室ブロックによる胎児水腫例に対するペーシング^3）に始まり，91年には英国で初めて重症大動脈弁狭窄症に対するバルーン拡張術^4）の施行が報告されました。その後もいくつかの報告がありましたが，成績は惨憺たるものでした。変革を迎えたのは，先ほど赤木先生が挙げた，Circulation誌にTworetzkyらが臨床的成功例を報告^1）した2004年頃と言えますね。

赤木　日本における胎児治療はどのように発展してきたのでしょう。

左合　2002年に国立成育医療センター（当時）が開設し，双胎間輸血症候群に対する胎児鏡下胎盤吻合血管レーザー凝固術（Fetoscopic Laser Photocoagulation：FLP）が日本に初めて導入されました。その後，胎児治療の適応に関して統一した基準を定めて，胎児治療のエビデンスを日本で確立するために多施設共同で取り組んでいます。2007年には私が研究代表を務めた厚労科研「科学的根拠に基づく胎児治療法の臨床応用に関する研究」も開始されました。結果，2012年にはFLP，胸腔・羊水腔シャント術，19年にはラジオ波焼灼術，20年には胎児輸血に関してエビデンスが認められ，保険収載に至っています。

赤木　つまり，オールジャパンによるエビデンス構築の取り組みの一環として，今回の重症大動脈弁狭窄症に対する胎児治療が行われたわけですね。

左合　その通りです。本治療は，母体の腹壁から胎児の左心室に向けて針を刺し，ガイドワイヤーを通した上でバルーンのついたカテーテルを大動脈弁まで進めてバルーンを拡張し弁形成をめざすもの（図2）。まだ評価としては「有用性が期待される」レベルであり，早期安全性試験が進行中です。

赤木　胎児治療の手技は職人技と評されることもあります。さまざまなトレーニングを積まれたのではないですか。

左合　実施に際し必要な手技は，穿刺とバルーン拡張の2つです。前者は，超音波ガイド下治療ですでに数多く実施しています。胎児の心臓の適切な部位に針を刺すトレーニングは事前にできなかったものの，当院ではこれまでに1000例以上の胎児治療を施行してきましたから，経験的には十分と言える状況でした。もちろんファントムを使って丹念に練習も積み重ねてきました。後者についても，胎児での経験はありませんが，新生児の大動脈弁狭窄症に対するバルーン拡張術を循環器科で普段から実施していたために，今回の術式でも対応可能だと考えていました。

赤木　これまでの診療で培ったノウハウが統合されているのですね。実施に当たり特に検討したことは何だったのでしょう。

左合　最も重視したのは適用基準を明確に打ち出すことです。日本胎児心臓病学会の胎児治療委員会で準備^5）し，日本小児循環器学会の倫理委員会での承認を得た上での実施を義務付けました。

赤木　それはなぜですか。

左合　治療後の成績をきちんと評価しながら少しずつ適用基準を緩和させていかなければ，一度の失敗によってその治療自体が「悪」と判断されかねないからです。胎児治療でしか助からない命もあることから，その希望の光を消さないためにも必要な取り組みと言えるでしょう。本症例の実施前にも治療が検討された症例が複数あったものの，基準を満たさず見送ったこともありました。胎児治療が長期的な予後に貢献しているのが今以上に証明されればさらなる普及も期待できるために，まずは目の前の症例に真摯に向き合って対応していくことが重要だと思っています。

50万人を超える成人先天性心疾患患者

左合　これほどまでに胎児治療が進歩してきた背景には，超音波による胎児診断技術の向上があります。以前は生まれてから異常が判明し小児専門病院に救急搬送されることも多かったのですが，現在では8割以上で出生前に診断がつくようになりました。

赤木　胎児スクリーニングの精度が向上しているのですね。これは心疾患に限らずということでしょうか。

左合　はい。日本は妊婦健診の制度が整っており，23週までは4週に1度，24～35週までは2週に1度，36週～出産に至るまでには1週に1度のペースで受診が推奨されています。詳細な診断名はつかなくとも，定期健診が「心臓の向きがおかしい」「心臓が肥大している」などの異常に気付くきっかけとなり，状況次第では専門病院にコンサルトする文化が根付いてきました。

赤木　胎児期・新生児期の治療成績の向上にも多大に貢献していそうですね。

左合　ええ。そうして生まれてきた児が成長した後の姿を，赤木先生をはじめとした循環器科の先生方に診ていただいている状況です。

赤木　今ではCHDを抱え出生する毎年9000～1万人（註）のうち，約95％が成人期に到達するようになりました^6）。一方でCHDに対する手術の多くは根治手術ではないために，生涯にわたって経過観察を続けなければならないことが明らかになりつつあります。すなわち，成人先天性心疾患（Adult CHD：ACHD）患者をどう診療していくべきかとの議論が，まさに必要になっているのです。

左合　CHD患者は日本に現在どのくらい存在するのでしょうか。

赤木　2011年に発表された論文^7）によると，1997年の時点で小児患者（15歳未満）が30万4474人，ACHD患者（15歳以上）が31万8326人と，それまでは小児の患者数が明らかに多かったものがほぼ同数になり，2007年にはACHDの患者数が40万9101人と報告されました。現在は50万人以上のACHD患者が存在すると考えられ，すでに40代を迎えた方もいます。これまでは小児科がフォローアップなどの対応をして何とか診療体制が維持されてきましたが，ここまで増加したACHD患者を小児科だけで診るのは現実的に不可能であり，移行期医療の重要性が認識されるようになっています。

フォローアップ体制の早急な整備を

左合　長年通っていた小児科を離れた後，中には行き場を失ってしまう方もいるのではないでしょうか。

赤木　その通りです。最悪のケースは，経過観察がなされないことで状態が悪くなってから救急搬送されることです。実際，日本循環器学会が運用する循環器疾患診療実態調査（JROAD）に登録している施設の循環器内科に入院した約600万件（2012年4月～18年3月）のうち，CHDによる入院数3万9676件を解析した検討^8）によれば，CHD患者の非計画入院（緊急入院）が年々増加していることが明らかになっています。さらに，入院時の主病名に目を通すと，重症疾患の割合が高い一方で，心房中隔欠損症をはじめとした軽症疾患による非計画入院の方も少なくないことがわかりました。この報告は4年前までのデータを基に解析された報告になりますので，現在は間違いなく状況が悪化しているはずです。各地域で診療できる体制を作らなければ，より一層の問題になると危惧しています。

左合　再治療の検討も含めたフォローアップの体制を早急に整えなければならないということですね。

赤木　小児期の治療によって状態が改善した方ほど，「いつまで病院に通う必要があるのだろう」と思ってしまい，自然とフォローアップの体制から抜けてしまうものです。子どもの頃は東京の病院に通っていたものの，成人してからは地方に住むようになって通わなくなってしまったと話す患者さんもいます。20代の間は特段の問題なく過ぎてしまうことも多いのですが，30代，40代となり状態が悪くなった時，どの病院を受診すればよいかわからず，最後は救急搬送されてしまう状況が目に浮かびます。

左合　搬送された病院が，必ずしもACHD患者の診療経験が豊富かどうかもわかりませんからね。

赤木　おっしゃる通りです。そのため日本成人先天性心疾患学会では，臨床教育を実施する場として全国に修練施設を認定し，トレーニングを積める環境を整備しています。また，ACHDの専門医が診療を行うと，非ACHD専門医である小児科医や循環器内科医が診療をするよりも生存率が向上するとの報告もカナダから発表されていることから^9），米国で実施されている専門医認定制度を参考に，日本でも同学会が認定する形で2019年から専門医制度をスタートさせました。現在，約200人の専門医が誕生しており，診療体制のさらなる強化をめざしています。

もしも患者が妊娠・出産を希望したら

赤木　さらに近年，ACHD患者の妊娠・出産への対応策の立案が求められています。リスクを承知で「産みたい」と希望されるACHD患者のケアは，循環器医だけで解決できる問題ではなく，他科の医師や他職種との連携も重要です^10）。

左合　ACHD患者さんが妊娠・出産を希望した際，赤木先生はどのように対応されているのですか。

赤木　妊娠・出産に係る不安を少しでも解消できればとの思いから，産科医とも相談の上，「たまごのような丸々と太った赤ちゃんを産むイメージをお持ちかもしれません。しかし，安全に育てられる体重までお腹の中で育てられればいいのです。現在の医療技術があれば，少しばかり小さくても元気に育つ時代なんですよ」とお伝えしています。

左合　素晴らしいですね。最近では，将来の妊娠を考慮し女性やカップルが自身の生活や健康に向き合うプレコンセプションケアも重視されるようになってきました。これは妊娠・出産に当たりどのくらいのリスクがあるのか，どのようにすればリスクを低減できるのかというアドバイスです。当院では基礎疾患を有している方などを主な対象に，母性内科主体で外来を行っており，患者の状態に合わせて必要な診療科が参画する形で対応しています。

赤木　不妊治療の普及も，ACHD患者が妊娠・出産を希望するようになった大きな理由です。仕方のない話ではありますが，不妊治療専門の医院には循環器医が在籍していないことが多く，「不妊治療を実施してよい患者なのか」「妊娠・出産に伴ってどのようなリスクが起き得るか」といった適切な情報が提供されているのかが気掛かりです。

左合　本年4月から不妊治療が保険適用されますので，不妊治療専門の医院だけでなく，他の診療科も兼ね備えた病院での実施も恐らく増加するはずです。赤木先生の懸念も幾分かは解消されるのではないでしょうか。

赤木　そう期待したいです。近年の不妊治療技術の向上には目を見張るものがありますので，最低限の知識を循環器医も持ち合わせていたいですね。

先天性心疾患診療のさらなる発展に向け，解決すべき課題とは

赤木　ACHD患者が少しでも長く健康に過ごせるよう，何が必要なのかを日々考えています。例えば再手術を行うべきなのか，それとも続々と登場する心不全薬を投与すべきなのか。あるいは新規の治療法が登場するのを期待すべきなのかと。

左合　早期に治療介入がなされ予後は良くなったとはいえ，やはり健常な方と比較すると，心機能への不安は付きまといますよね。

赤木　Fontan術後や解剖学的右室を体心室とする患者（修正大血管転位症など）の心不全に伴い，最終的に心臓移植の適応となる患者は増加しています。本症例に対する治療として，欧米では心臓移植の選択が視野に入りますが，日本の場合は2021年にようやく1例目の心臓移植が実施されるなど，まだまだその選択肢はポピュラーではありません。心臓移植は最終手段ではあるものの，その選択肢が日本でも一般的になるよう，各所に働き掛けなければならないと感じています。

　左合先生は，これから取り組みたいことはありますか。

左合　例えば再生医療などの新しい技術を応用した日本発の取り組みを行いたいと考えています。今はまだ，海外で先駆的に行われている胎児治療を日本で実践し，その精度を高めている段階ですから。ただこの時に注意しなければならないのが，研究開発にコストを十分に掛けられないということです。最先端の技術を駆使すれば解決しそうな部分もあるのですが，胎児を対象とする特性上，催奇形性や投与後のリスクなどに未知な部分が多く，医療機器メーカーや製薬メーカーも足踏みしがちです。また患者数が少ないことからビジネスとして成立することも難しいでしょう。どうしても現行の制度下ではこれらの壁を乗り越えられませんので，研究開発に取り組む企業に国が援助をするなどの新たな策が必要なのではと考えているところです。

赤木　救命できる可能性があるにもかかわらず，さまざまな障害によって不利益を被る患者が生まれないように取り組まなければならないですよね。最近では米メリーランド大で遺伝子組み換えを行ったブタの心臓をヒトに移植した症例も発表されるなど，画期的なアイデアも出てきました。CHD診療のますますの発展に期待したいです。

（了）

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註：CHD患者は生産児100人に1人の割合で出生するとされ，近年の生産児数が約90～100万人であることに鑑みると，毎年9000～1万人のCHD患者が出生していると推測されている。

参考文献・URL

1）Circulation. 2004［PMID：15466631］
2）市田蕗子．先天性心疾患の疫学．日小児循環器会誌．2010；26（1）：2-3．
3）J Am Coll Cardiol. 1986［PMID：3782646］
4）Br Heart J. 1991［PMID：2039669］
5）日本胎児心臓病学会．胎児心臓治療の臨床試験．
6）日本循環器学会，他．成人先天性心疾患診療ガイドライン（2017年改訂版）．2018．
7）Int J Cardiol. 2011［PMID：19493578］
8）石津智子，他．JROAD-DPCの活用と患者参加型レジストリへの挑戦．日成人先天性心疾患会誌．2022；11：180．
9）Circulation. 2014［PMID：24589851］
10）日本循環器学会，他．心疾患患者の妊娠・出産の適応，管理に関するガイドライン（2018年改訂版）．2019．