臨床研究の実践知

臨床現場で得た洞察や直感をどう検証すればよいか。臨床研究の実践知を，生物統計家と共に実例ベースで紹介します。JORTCの活動概要や臨床研究検討会議の開催予定などは，JORTCのウェブサイト，Facebookを参照してください。

［第13回］経時的に測定したPROの解析

小山田 隼佑（JORTCデータセンター統計部門 部門長）

　本連載はここまで，臨床研究の「計画」と「実施」にスポットを当ててきました。今回は第8回（3345号）でも紹介した研究^1）を実例に，臨床研究の「解析」について触れていきます。

経時測定データから解析する3つのアプローチ

　本研究は，がん治療中の口腔粘膜炎の疼痛に対する，インドメタシンスプレー製剤（Indomethacin Oral Spray：IOS）の疼痛軽減効果を検討する，プラセボ対照のランダム化比較試験です。疼痛の評価には，PRO（Patient-reported outcomes：患者報告アウトカム）の一種であるBrief Pain Inventory（BPI，0：全く痛くない～10：これ以上の痛みは考えられない，の11段階）のitem 6「今感じている痛み」を採用しています。

　PROを用いてデータを取得する際，同じ患者に対して複数時点で評価することが多いです。本研究では初回投与前（0分），初回投与後15分，30分，60分，120分，180分，240分の計7時点で評価しています。このように，あるアウトカムを時間経過とともに（＝経時的に）繰り返し測定して得られたデータは，経時測定データまたは単に経時データと呼ばれます。

　経時的に測定したPROの解析として，主に3つのアプローチが考えられます（表）。以降，それぞれのアプローチ内容と具体例を簡単に説明します。

表　経時的に測定したPROの解析の主なアプローチ（クリックで拡大）

　1つ目は「解析に利用する時点を事前に限定」するアプローチです（以下，アプローチ①）。「解析に利用する時点」とは，例えば「治療後のある1時点」や「治療前から治療後のある1時点への変化量・変化率」などを指します。

　第8回（3345号）でも紹介しましたが，本研究の主たる解析は「初回投与前（0分）と初回投与後30分におけるBPI-item 6の差（変化量）の，平均値の群間差に対する2標本t検定」であり，解析に利用する時点を2つに限定しているので，アプローチ①に該当します。今回用いているBPI-item 6はスコアが大きいほど痛みが強いので，変化量（＝初回投与後30分－初回投与前）がマイナスに大きいほど改善の度合いが大きい，と解釈できます。

　主たる解析の結果，変化量の平均値とその95％信頼区間は，IOS群が－1.85［－2.37，－1.32］，プラセボ群が－0.59［－1.02，－0.16］，群間差（＝IOS群－プラセボ群）は－1.26［－1.94，－0.57］であり，2標本t検定の結果はp＝0.0005と統計学的な有意差が認められ，IOSの有効性が確認されました。

　解析に利用した時点での結果の図示化（各群の時間的傾向の要約）として，各時点の平均値±95％信頼区間を群ごとにプロットする表示方法も，特にランダム化比較試験でよく利用されます。図1より，初回投与直後から60分後までは群間差が広がり，以降，群間差がなくなっていくさまが確認できます。

図1　BPI-item 6における平均値±95％信頼区間の経時的変化

　アプローチ①の他の例として，変化率による評価が挙げられます。変化率は（変化量÷治療前）×100（％）で算出します。既に述べた通り，BPI-item 6では変化量がマイナスに大きいほど改善の度合いが大きいことから，変化率も同様に評価可能ですので，変化率がマイナスの場合を「改善割合」と呼ぶこともあります。

　本研究では「25％以上の改善の有無」や「33％以上の改善の有無」を患者ごとに判定し，改善した患者の割合について群間比較したところ，共にIOS群の方が有意に「改善した患者の割合が大きい」という結果を得ました。このように，領域によっては「スコアの平均値がどのぐらい変化したか」よりも「何％改善したか」のほうが臨床的に解釈しやすいと考えられますが，「何％以上の改善であれば臨床的に意味があると言えるのか」は，計画段階で十分に検討する必要があります。

適切なアプローチを計画段階から選択したい

　2つ目は「経時的に測定したデータを1つの統計量に要約」す......