【寄稿】

新たながん治療法開発への期待

治療効果とQOLの両方を患者に届ける

濱口 哲弥氏（埼玉医科大学国際医療センター消化器腫瘍科診療部長/教授）

　がんは日本人の国民病とも言え，2人に1人はがんに罹患し，3人に1人はがんで亡くなります。また，高齢化が進むにつれて，ますますがん罹患数，死亡数は増えていくことでしょう。

　現時点では手術などの局所療法で根治できないがんの多くは，「生存期間の延長」「QOLの改善・維持」を目的にがん薬物療法がなされます。使用される薬剤の多くは臨床的な薬効量と副作用量が近接しているため，薬物有害反応により患者のQOLを損なうことがほとんどです。

　そこで，治療効果を高め，かつ薬物有害反応の軽減を図ることを目的に，抗がん薬をより選択的にがん罹患部に到達させるがんDDS製剤の開発が進んできました。現在，保険承認されているがんDDS製剤にはドキシル^®（ドキソルビシン内包PEGリポソーム），パクリタキセルにアルブミンを付加したアブラキサン^®（アルブミン結合パクリタキセル），抗体薬物複合体のカドサイラ^®（トラスツズマブエムタンシン，抗HER2抗体微小管阻害薬複合体）やアドセトリス^®（ブレンツキシマブベドチン，抗CD30抗体微小管阻害薬複合体）などがあります。

　がん薬物療法の現場でポイントとなるのは，まず腫瘍が縮小するなどの治療効果が認められること，次に薬物療法を長く継続できることです。特に薬物療法を長く継続するに当たり，薬物有害反応をどのようにコントロールするかは，治療効果の継続だけでなく患者のQOLの維持にも直結します。

　がん薬物療法の薬物有害反応として古くから広く認知されている悪心・嘔吐などの消化器症状，白血球減少に加え，1990年代から標準治療となった抗がん薬の薬物有害反応に，蓄積性感覚性末梢神経障害や皮膚障害があります。これらの薬物有害反応は支持療法でコントロールが困難なことも多く，QOLに影響を及ぼし，がん患者の社会復帰に向けての障害となっています。薬をがん罹患部に選択的に送達し，コントロールの難しい薬物有害反応を軽減できれば，がん薬物療法を受ける患者のQOLは大きく改善されることでしょう。

　例えば，パクリタキセルは多くのがん種に抗腫瘍活性を有し，がん薬物療法の中核を担う薬剤の一つです。しかし，水にほとんど溶けないため，溶解補助剤として無水エタノールと界面活性剤のポリオキシエチレンヒマシ油が使われています。ポリオキシエチレンヒマシ油は，それ自体に重篤なアレルギー惹起作用が報告されています。そのため，パクリタキセルの投与には，副腎皮質ステロイドおよび抗ヒスタミン薬の前投薬が必要です。また，パクリタキセルに特徴的な蓄積性感覚性末梢神経障害は患者のQOLを損ないます。神経障害の軽減にさまざまなアプローチがなされてきましたが，予防法，治療法が確立されていないのが現状です。

　がんDDS製剤のアルブミン結合パクリタキセルは水溶性で，無水エタノールとポリオキシエチレンヒマシ油を使いません。アレルギー予防の前投薬は不要で，従来のパクリタキセル製剤より高用量の投与が短時間で可能となりました。国内では2010年に乳がん，2013年に胃がん，非小細胞肺がん，2014年に膵がんに対して保険承認され，標準治療として確立しています。

　近年では抗体薬物複合体の開発も進められ，実臨床で生かされています。抗がん薬をより選択的にがん罹患部に送達することのできるがんDDS製剤は，がん薬物療法の新しい分野として注目されています。残念ながら，アルブミン結合パクリタキセルでは蓄積性感覚性末梢神経障害に関する問題は十分に解決されていないため，新たな剤形の開発の成功を望んでいます。

　DDSは医学，薬学，工学，その他広範な学問領域の研究者の交流で発展してきました。2019年7月4～5日には，DDS開発を結集した第35回日本DDS学会学術集会を，「イノベーティブな医療をベッドサイドへ届けるDDS」をテーマに横浜で開催し，私が会長を務めます。私も臨床医としてDDS製剤の治験に関与した経験があり，治療効果を高め，かつ薬物有害反応の軽減を図るDDS技術の今後の発展の可能性に期待しています。

はまぐち・てつや氏
1992年三重大医学部卒。同大病院第一内科を経て，97年より国立がんセンター（当時）中央病院。2017年より現職。18年から埼玉医大国際医療センター通院治療センター長，がんゲノム医療センター長を兼任。

がん免疫療法×DDS研究の可能性

中村 孝司氏（北海道大学大学院薬学研究院薬剤分子設計学研究室助教）

　免疫チェックポイント阻害療法の成功は，がん治療における免疫療法の認識を一変させた。がん免疫療法の研究開発は世界中で激化している。2018年には「免疫チェックポイント阻害因子の発見とがん治療への応用」の功績をたたえ，ジェームス・P・アリソン博士と本庶佑博士がノーベル生理学・医学賞を受賞し，がん免疫療法はますます注目されている。

　がんに対する免疫応答は，「がん免疫サイクル」と呼ばれる一連のステップで構成される，時空間的な応答ととらえられている。がん細胞を貪食することで活性化した樹状細胞による抗原提示に端を発し，リンパ節でのT細胞の活性化，活性化したT細胞のがん組織への浸潤とがん細胞の排除へとつながる。このサイクルを効果的に増強するために，さまざまなDDSが研究されている。この領域におけるわれわれの研究成果を紹介する。

　樹状細胞の抗原提示と活性化に不可欠ながん抗原やアジュバント（免疫賦活剤）は，単体では樹状細胞への送達性に乏しい。そのため，脂質ナノ粒子などのキャリア型DDSの利用が望まれる。われわれはがん免疫サイクルにおいて樹状細胞の活性化に重要な細胞質DNAセンサーであるstimulator of interferon genes（STING）に着目し，アゴニストを搭載した脂質ナノ粒子の開発を進めている。STINGアゴニストは核酸であるため，工夫しなければ細胞膜が障壁となり，細胞質まで到達できない。われわれの研究では，STINGアゴニストを搭載した脂質ナノ粒子に独自の機能性脂質YSK05やYSK12-C4を含めることで，高効率でSTINGアゴニストを細胞質へ送達することに成功した。リンパ腫を皮下移植したマウスモデルやメラノーマ肺転移マウスモデルでは強力な治療効果を示すとともに，免疫チェックポイント阻害薬との併用効果も見いだしている。このことから，STINGアゴニスト搭載脂質ナノ粒子はがん免疫療法に大きく貢献する技術であるといえる。

　最近では，がん免疫サイクルの後半部分の主役であるT細胞などの機能を，DDSで制御しようと試みる研究も進んでいる。例えば，腫瘍局所でT細胞の働きを増強するといった戦略である。免疫チェックポイントを阻害する分子や，T細胞を腫瘍内に遊走させる因子を発現させる遺伝子を，DDSで腫瘍に送達する方法がある。

　腫瘍関連微小環境において，複雑かつ多様な機構で抑制されている免疫細胞の機能を回復させるためには，遺伝子レベルでの機能制御が必要である。そこでわれわれは，small ...