【寄稿】

新たながん治療法開発への期待

治療効果とQOLの両方を患者に届ける

濱口 哲弥氏（埼玉医科大学国際医療センター消化器腫瘍科診療部長/教授）

　がんは日本人の国民病とも言え，2人に1人はがんに罹患し，3人に1人はがんで亡くなります。また，高齢化が進むにつれて，ますますがん罹患数，死亡数は増えていくことでしょう。

　現時点では手術などの局所療法で根治できないがんの多くは，「生存期間の延長」「QOLの改善・維持」を目的にがん薬物療法がなされます。使用される薬剤の多くは臨床的な薬効量と副作用量が近接しているため，薬物有害反応により患者のQOLを損なうことがほとんどです。

　そこで，治療効果を高め，かつ薬物有害反応の軽減を図ることを目的に，抗がん薬をより選択的にがん罹患部に到達させるがんDDS製剤の開発が進んできました。現在，保険承認されているがんDDS製剤にはドキシル^®（ドキソルビシン内包PEGリポソーム），パクリタキセルにアルブミンを付加したアブラキサン^®（アルブミン結合パクリタキセル），抗体薬物複合体のカドサイラ^®（トラスツズマブエムタンシン，抗HER2抗体微小管阻害薬複合体）やアドセトリス^®（ブレンツキシマブベドチン，抗CD30抗体微小管阻害薬複合体）などがあります。

　がん薬物療法の現場でポイントとなるのは，まず腫瘍が縮小するなどの治療効果が認められること，次に薬物療法を長く継続できることです。特に薬物療法を長く継続するに当たり，薬物有害反応をどのようにコントロールするかは，治療効果の継続だけでなく患者のQOLの維持にも直結します。

　がん薬物療法の薬物有害反応として古くから広く認知されている悪心・嘔吐などの消化器症状，白血球減少に加え，1990年代から標準治療となった抗がん薬の薬物有害反応に，蓄積性感覚性末梢神経障害や皮膚障害があります。これらの薬物有害反応は支持療法でコントロールが困難なことも多く，QOLに影響を及ぼし，がん患者の社会復帰に向けての障害となっています。薬をがん罹患部に選択的に送達し，コントロールの難しい薬物有害反応を軽減できれば，がん薬物療法を受ける患者のQOLは大きく改善されることでしょう。

　例えば，パクリタキセルは多くのがん種に抗腫瘍活性を有し，がん薬物療法の中核を担う薬剤の一つです。しかし，水にほとんど溶けないため，溶解補助剤として無水エタノールと界面活性剤のポリオキシエチレンヒマシ油が使われています。ポリオキシエチレンヒマシ油は，それ自体に重篤なアレルギー惹起作用が報告されています。そのため，パクリタキセルの投与には，副腎皮質ステロイドおよび抗ヒスタミン薬の前投薬が必要です。また，パクリタキセルに特徴的な蓄積性感覚性末梢神経障害は患者のQOLを損ないます。神経障害の軽減にさまざまなアプローチがなされてきましたが，予防法，治療法が確立されていないのが現状です。

　がんDDS製剤のアルブミン結合パクリタキセルは水溶性で，無水エタノールとポリオキシエチレンヒマシ油を使いません。アレルギー予防の前投薬は不要で，従来のパクリタキセル製剤より高用量の投与が短時間で可能となりました。国内では2010年に乳がん，2013年に胃がん，非小細胞肺がん，2014年に膵がんに対して保険承認され，標準治療として確立しています。

　近年では抗体薬物複合体の開発も進められ，実臨床で生かされています。抗がん薬をより選択的にがん罹患部に送達することのできるがんDDS製剤は，がん薬物療法の新しい分野として注目されています。残念ながら，アルブミン結合パクリタキセルでは蓄積性感覚性末梢神経障害に関する問題は十分に解決されていないため，新たな剤形の開発の成功を望んでいます。

　DDSは医学，薬学，工学，その他広範な学問領域の研究者の交流で発展してきました。2019年7月4～5日には，DDS開発を結集した第35回日本DDS学会学術集会を，「イノベーティブな医療をベッドサイドへ届けるDDS」をテーマに横浜で開催し，私が会長を務めます。私も臨床医としてDDS製剤の治験に関与した経験があり，治療効果を高め，かつ薬物有害反応の軽減を図るDDS技術の今後の発展の可能性に期待しています。

はまぐち・てつや氏
1992年三重大医学部卒。同大病院第一内科を経て，97年より国立がんセンター（当時）中央病院。2017年より現職。18年から埼玉医大国際医療センター通院治療センター長，がんゲノム医療センター長を兼任。

がん免疫療法×DDS研究の可能性

中村 孝司氏（北海道大学大学院薬学研究院薬剤分子設計学研究室助教）

　免疫チェックポイント阻害療法の成功は，がん治療における免疫療法の認識を一変させた。がん免疫療法の研究開発は世界中で激化している。2018年には「免疫チェックポイント阻害因子の発見とがん治療への応用」の功績をたたえ，ジェームス・P・アリソン博士と本庶佑博士がノーベル生理学・医学賞を受賞し，がん免疫療法はますます注目されている。

　がんに対する免疫応答は，「がん免疫サイクル」と呼ばれる一連のステップで構成される，時空間的な応答ととらえられている。がん細胞を貪食することで活性化した樹状細胞による抗原提示に端を発し，リンパ節でのT細胞の活性化，活性化したT細胞のがん組織への浸潤とがん細胞の排除へとつながる。このサイクルを効果的に増強するために，さまざまなDDSが研究されている。この領域におけるわれわれの研究成果を紹介する。

　樹状細胞の抗原提示と活性化に不可欠ながん抗原やアジュバント（免疫賦活剤）は，単体では樹状細胞への送達性に乏しい。そのため，脂質ナノ粒子などのキャリア型DDSの利用が望まれる。われわれはがん免疫サイクルにおいて樹状細胞の活性化に重要な細胞質DNAセンサーであるstimulator of interferon genes（STING）に着目し，アゴニストを搭載した脂質ナノ粒子の開発を進めている。STINGアゴニストは核酸であるため，工夫しなければ細胞膜が障壁となり，細胞質まで到達できない。われわれの研究では，STINGアゴニストを搭載した脂質ナノ粒子に独自の機能性脂質YSK05やYSK12-C4を含めることで，高効率でSTINGアゴニストを細胞質へ送達することに成功した。リンパ腫を皮下移植したマウスモデルやメラノーマ肺転移マウスモデルでは強力な治療効果を示すとともに，免疫チェックポイント阻害薬との併用効果も見いだしている。このことから，STINGアゴニスト搭載脂質ナノ粒子はがん免疫療法に大きく貢献する技術であるといえる。

　最近では，がん免疫サイクルの後半部分の主役であるT細胞などの機能を，DDSで制御しようと試みる研究も進んでいる。例えば，腫瘍局所でT細胞の働きを増強するといった戦略である。免疫チェックポイントを阻害する分子や，T細胞を腫瘍内に遊走させる因子を発現させる遺伝子を，DDSで腫瘍に送達する方法がある。

　腫瘍関連微小環境において，複雑かつ多様な機構で抑制されている免疫細胞の機能を回復させるためには，遺伝子レベルでの機能制御が必要である。そこでわれわれは，small interfering RNA（siRNA）を用いて免疫細胞の遺伝子発現を抑制する技術の開発を進めている。免疫細胞へのsiRNA導入は非常に難しく，ウイルスやエレクトロポレーションが用いられてきた。われわれは独自の機能性脂質YSK12-C4を合成し，siRNAを免疫細胞へと効率的に導入可能な脂質ナノ粒子の開発に成功した。その効率は市販の試薬をはるかに超えるもので，樹状細胞やT細胞の標的遺伝子を80％以上の効率で抑制可能である。

　がん免疫療法の開発におけるDDSの重要性は明らかで，ますます需要が高まると予想される。一方で，がん免疫療法の成否は，がん患者の腫瘍関連微小環境における免疫状態，すなわちがん免疫サイクルの状態に大きく依存する。それ故，腫瘍関連微小環境における免疫状態を考慮した設計が今後のDDSの開発の鍵となるだろう。

なかむら・たかし氏
2010年北大大学院博士課程修了。博士（生命科学）。07～10年日本学術振興会特別研究員。北大博士研究員を経て，11年より現職。がん免疫療法に関するDDS研究で，18年日本薬学会奨励賞など複数の受賞歴がある。

新元素とRIがん治療薬を作る加速器

羽場 宏光氏（理化学研究所仁科加速器科学研究センターRI応用研究開発室室長）

　日本の現代物理学の父と称される仁科芳雄先生は，1937年，国内初のサイクロトロンを理化学研究所（以下，理研）に建設しました。サイクロトロンは，磁場と高周波電場を用いて，イオンを回転させながら高エネルギーに加速する装置です。原子核物理学者であった仁科先生は，第一に素粒子や原子核の基礎研究のためにサイクロトロンを作られたと思います。しかし，先生はサイクロトロンを用いて作られる放射性同位体（RI）が，元素の挙動を追跡する有用なツールであることに着目し，サイクロトロンの建設後1年もたたないうちに，化学や生物学への応用研究を開始されました。

　RIが放射性壊変するときに放出される放射線は，原子1個からの信号です。すなわち，放射線を利用した元素分析は，原子1個の挙動を見ることができる究極の分析法です。われわれの研究室では，埼玉県和光市にある理研RIビームファクトリーの重イオン加速器を用いて，これまでに100種以上の応用研究用RIを開発してきました。原子番号4のベリリウムから超重元素と呼ばれる新元素まで，周期表の全領域にわたるRIを製造しています。国内外の研究者と協力し，物理学，化学，生物学，工学，医学，薬学，環境科学など，さまざまな分野でのRI応用研究を推進しています。研究テーマは，2004年に発見されたニホニウムのような新元素の探索と物性研究から，がんの診断や治療に期待されるRI医薬品の開発までバラエティに富んでいます。

　RIの産業利用で，最大の分野は医療です。生体機能の検査やがんの診断を行うPETやSPECT検査にRIが用いられています。近年，RIが放出するβ線やα線を利用したがん治療が注目されています。RIを含んだ薬をがん細胞に選択的に集積させ，β線やα線でがん細胞を破壊し，がんを切らずに治療することが期待されています。

　特にα線はβ線に比べて大きなエネルギーを持ち，生体組織内での飛程が短いという特徴があります。そのため，がん細胞に大きな損傷を与えながら，正常細胞への影響を少なく抑えることができます。播種性のがん，血液由来のがん，微小転移がん，手術後に残存する微小がんなど，難治性がん治療へ応用できるとの見方があります。

　原子番号85のアスタチン211はα線を放出するRIです。アスタチン211は，理研のAVFサイクロトロンで発生させたヘリウムのイオンビームをビスマスの標的に照射して製造できます。国立がん研究センター他，多数の研究機関と協力して新しいがん治療用RI医薬品の開発を進めています。また，ニホニウムの発見で実績がある理研の重イオン線形加速器（写真）を増強し，アスタチン211を実用レベルで大量に製造，供給するための技術開発も進めています。

写真　日本発の新元素ニホニウムを合成した重イオン線形加速器

全長約40 mに及ぶ機器で，写真右上から左下に向かってイオンが光速の10％程度まで加速する。がん治療への応用が期待されるアスタチン211を実用レベルで製造可能（提供＝理研）。

　われわれは，仁科先生時代からの約80年にわたる加速器科学の伝統を受け継ぎ，今後も素粒子や原子核を探究するとともに，医療や工業に応用する技術を開発していきます。

はば・ひろみつ氏
1999年金沢大大学院自然科学研究科修了，博士（理学）。同年日本原子力研究所（当時）先端基礎研究センター博士研究員。2002年より理研に勤務。核化学研究に関する複数の部署を経て，18年より現職。専門は核化学，放射化学。