代謝物でつながる腸内細菌叢と循環器疾患

　腸内細菌叢とさまざまな疾患との関連が明らかにされており，循環器疾患においても，その発症予測法への応用や治療標的として注目されている。腸内細菌は主に代謝と免疫への影響を介した生体作用により宿主（ヒト）のホメオスタシス維持に関与し，さらに疾患発症にも関連すると考えられている。

　循環器領域で最も有名な腸内細菌関連研究は，コリンやL-カルニチンの腸内細菌関連代謝物であるトリメチルアミン-N-オキシド（trimethylamine N-oxide；TMAO）に関するものである。卵，チーズ，エビ，肉などに含まれるコリンやL-カルニチンは腸内細菌の酵素によってトリメチルアミン（trimethylamine；TMA）となる。TMAは腸管から吸収され，ヒトの肝臓の酵素によって代謝されてTMAOとなる（図1）。臨床研究で，TMAOの血中濃度が高いほど心血管イベントの発症が多いことや，心不全の予後が悪いことが示されている^{1, 2）}。TMAOは，動脈硬化巣における脂質成分蓄積に重要なマクロファージの泡沫化を増加させることと末梢から肝臓へのコレステロール逆転送系を抑制することで動脈硬化の形成を促進する。さらに血小板凝集能を亢進させることにより動脈硬化粥腫破綻の際の血栓性閉塞の可能性を上昇させ，心血管イベント増加に関与する。すなわち，腸内細菌が代謝物の産生を介して動脈硬化の悪化に関与することが示され，逆に腸内細菌叢への介入が動脈硬化性疾患の予防戦略になり得ることを示唆している。

循環器領域における腸内細菌叢研究の現状

　ヒトの腸内細菌叢を糞便の優位菌によって3種類（enterotypeと言われる3型）に分類できるという報告がある^3）。Bacteroides属が優位なenterotype I，Prevotella属が優位なenterotype II，Ruminococcus属が優位なenterotype IIIだ。その後の報告では，必ずしもこの分類で全てが処理できるわけではなさそうだが，このような分類が完成すると，健常人と患者の腸内細菌叢の差異を比較検討する臨床研究が容易になる。われわれの研究では，冠動脈疾患患者でenterotype IIIが多いことがわかり（図2A），脳梗塞・頸動脈狭窄の患者でも同じ傾向が示されている。

　われわれは，循環器内科病棟に入院した冠動脈疾患患者にご協力いただき，糞便の細菌叢のタイプをT-RFLP（terminal-restriction fragment length polymorphism）法という簡易な腸内細菌叢解析方法にて調査した。健常人や生活習慣病を持つコントロール患者と比較して，冠動脈疾患患者ではLactobacillales目の増加と，Bacteroidetes門（Bacteroides属＋Prevotella属）の減少が特徴的であった（図2B）。

　その後，中国の冠動脈疾患患者の腸内細菌叢メタゲノム解析の結果でも，Streptococcus属が増加し，Bacteroides属が減少しているという類似の結果が報告された^5）。

　われわれは16S rRNA遺伝子ランダムシーケンス法にてさらに詳細に解析し，健常人に多く，冠動脈疾患患者では減少しているBacteroides vulgatusとB. doreiという2菌種を同定した^6）。

腸内細菌叢から冠動脈疾患の発症を予測できるか？

　さて，このような研究成果を......