もう膠原病は怖くない！
臨床医が知っておくべき膠原病診療のポイント

◆その12　最終回◆
膠原病診療における免疫抑制治療

高田和生（東京医科歯科大学 医歯学融合教育支援センター 准教授）

　膠原病は希少疾患ですが，病態はさまざまな臓器におよび，多くの患者で鑑別疾患に挙がります。また，内科でありながらその症候は特殊で，多くは実際の診療を通してでなければとらえにくいものです。本連載では，膠原病を疑ったとき，膠原病患者を診るとき，臨床医が知っておくべきポイントを紹介し，膠原病専門診療施設での実習・研修でしか得られない学習機会を紙面で提供します。

　最終回は，免疫抑制薬（immunosuppressive drugs：ISD）投与下の膠原病患者を診るときに臨床医が知っておくべきポイントを，作用機序と臨床効果，そして感染症の危険を中心に，まとめます。

（！）ISDはスタビライザーまたはステロイドスペアラーとして使用

　膠原病治療の根幹は糖質コルチコイド（GC）ですが，多くの患者に次の目的でISDが用いられます。

1）治療開始時の病勢沈静化がGCだけでは達成できない，または副作用により適切なGC量が投与できないとき（スタビライザーとして）。
2）初期治療により病勢沈静化が達成された後，その維持に免疫抑制治療が中～長期的に必要な場合に，蓄積性副作用のあるGC必要量を下げる目的で（ステロイドスペアラーとして）。

　ISDは，標的となる免疫反応に加え，各症例の病勢および副作用リスクに基づき選択されます。主なISDのターゲット（作用機序）を図に記します。

図　主な免疫抑制薬の作用機序

※メトトレキサートは，これ以外に抗炎症／免疫抑制作用を持つアデノシン濃度を高める作用を介して臨床効果を発揮すると考えられている。サラゾスルファピリジン（図中記載なし）は一部がそのまま小腸で吸収される一方，大部分は大腸内細菌によるアゾ結合切断にてスルファピリジンとアミノサリチル酸に分解される。膠原病への効果は，サラゾスルファピリジンのアデノシン濃度上昇作用を介した免疫調整作用および5-アミノサリチル酸の抗炎症作用によると考えられている。

（！）サイトカイン阻害薬は開始翌日から症状改善が見られ得る

　ISDの作用機序の違いにより，効果発現スピードが異なります。まず，サイトカインの直接阻害が最も速やかに効果を発現します。実際，関節リウマチでTNF阻害薬を使用した場合，多くの患者が翌日より全身症状の改善を自覚します。一方，転写因子制御，核酸代謝阻害，DNAアルキル化などでは，効果発現までに通常数週間を要します。生物学的製剤の場合，抗原提示細胞とTリンパ球間の共刺激シグナルを阻害し適応免疫を制御するアバタセプトでは，効果発現まで2－3か月を要します。

（！）ISDそれぞれの重症感染症相対危険度は2程度

　ISD使用に際し，感染症のリスクは医師・患者の双方を悩ませますが，ISDそれぞれの感染症の相対危険度はそれほど大きくありません。図に記したISD（膠原病診療での用量・用法）において入院を要する重症感染症の相対危険度は，シクロホスファミド（2.3）を除いていずれも2未満であり，生物学的製剤でも同様です（TNF阻害薬に関するメタ分析で1.37）。一方，各症例の絶対危険度には以下の要素も寄与します。

・個々の患者の基本危険度
・GCの相対危険度（プレドニゾロン換算10 mg/日以下で2程度^1），40 mg/日以上で8程度^2））
・各ISDと，各膠原病疾患や異なるGC用量との交互作用効果

　実際の重症感染症罹患率を見ると，関節リウマチ治療では総じて年間で100人中2－5人程度，高用量GCとシクロホスファミドパルス療法を併用したループス腎炎初期治療では6か月間で100人中10人程度になります。

（！）TNF阻害薬使用に際し常に結核の基本危険度評価が必要

　TNFαは肉芽腫...