【座談会】

炎症性腸疾患
診断・治療の最前線から見つめる，理想の診療の在り方とは

松井敏幸氏（福岡大学筑紫病院副院長消化器内科教授）＝司会
平田一郎氏（藤田保健衛生大学医学部教授・消化管内科学）
松本主之氏（九州大学大学院医学研究院講師病態機能内科学）
渡辺憲治氏（大阪市立大学医学部講師消化器内科学）

　患者数は増加の一途をたどり，もはや特別な疾患とは言えなくなった炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease，以下IBD）。従来，専門施設だけで管理・治療されてきたIBDだが，患者数が14万人を超える今日，一般病院や開業医のもとで診療を行うことも要求されつつある。

　本座談会では4人のIBD専門医を迎え，これからのIBD診療の在り方を議論。大きく変わりつつあるIBDの診断・治療，そして今求められる，専門医と一般内科医との診療連携を展望した。

松井　炎症性腸疾患（IBD）と総称される潰瘍性大腸炎とクローン病は，ともに厚労省の特定疾患に指定されていますが，患者数の増加により専門医以外が診療に当たることも珍しくなくなっています。

　平田先生，まず現在の日本におけるIBDの状況を教えてください。

欧米を追いかける日本のIBD患者数

平田　日本のIBD患者は，潰瘍性大腸炎，クローン病ともに1970年代から急増傾向を示すようになりました。2009年の特定疾患医療受給者証交付件数による統計では，潰瘍性大腸炎が約11万3000人，クローン病が約3万1000人で，IBD患者数は合計14万人を超えています。1991年ではそれぞれ約2万6000人，約7000人と，IBD患者数は3万人強でしたので，患者数はこの20年間で5倍弱となりました。

松井　海外の動向はいかがでしょうか。

平田　欧米では，1945年ごろからIBD有病率の急増が始まっています。2003年度の統計から見た米国のIBD患者数は，潰瘍性大腸炎約71万人，クローン病約60万人の合計約130万人です。これは同時期の日本のIBD患者数の約16倍に当たり，日本の患者数は急増しているとは言っても米国とは差がある状況です。

　一方，韓国の統計と比較すると，2007年度の時点で韓国の潰瘍性大腸炎の有病率は日本の約3分の1，罹患率は約4分の1，またクローン病では有病率が日本の約2分の1，罹患率が約3分の1で，まだ日本に追い付いていないもののIBD患者数の急増が見られるようです。東南アジア全体でもIBDは増加傾向ですが，やはりまだ日本のレベルには達していません。

松井　それでは，IBD患者の増加はいつまで続くのでしょうか。

平田　実は現在，欧米のIBD発生率（罹患率）は横ばいになりつつあり，日本も将来横ばいになると予想されています。IBDには，まず潰瘍性大腸炎から増加が始まり，約10年遅れてクローン病が増加するという特徴があります。日本の潰瘍性大腸炎の上昇カーブは，現在なだらかになってきています。

松井　先生方の施設では，IBD患者の増加を実感していますか。

渡辺　大阪市大病院は，大阪のIBD診療の中心的な施設と認知されているため，他施設からの紹介が恒常的に多いのですが，患者数自体も増えています。

松本　九大病院消化管内科では，入院患者の4－5割は重症のIBDで，外来に至っては診療の大部分がIBDと言っていいほどです。患者数増加の結果，すべての患者を外来で対応することはできず，軽症患者は紹介元の施設で治療を行う状況になっています。

松井　専門施設の診療体制は追い付かなくなっているのですね。

遺伝子研究が進むもIBD発症の原因は不明

松井　IBD患者は文明国に多いと言われていますが，発症原因はどこまで解明されているのでしょうか。

平田　疫学的には，清潔な生活環境がIBD発症リスクの1つとなっているようです。塩素消毒水道水の普及，腸管感染症の減少，歯磨き粉のシリカ粒子などのほか，脂肪や糖分の多い加工食品を摂取していることがリスク因子として挙げられています。

松井　食品のリスクは，具体的にはどの程度解明されているのですか。

平田　経験的な報告が多く，エビデンスのあるデータは少ないのが現状です。

松井　タバコの影響はいかがでしょう。

松本　タバコは潰瘍性大腸炎の発症抑制因子というデータがある一方，クローン病では増悪因子と有意差を持って証明されています。

松井　もう一つ，病因を考える上で大事なものに遺伝がありますが，IBDには家族集積性があるのでしょうか。

松本　常染色体優性のような強い遺伝性はおそらくないと思いますが，IBD発症者の同一家系内における発症リスクは高く，親子間よりも同胞間でそのリスクは高いと言われています。

松井　関連する遺伝子も最近わかってきていますね。

松本　ゲノムワイド関連解析の進展により，IBDの原因遺伝子や疾患感受性遺伝子が明らかになってきています。特に2008年以降の研究で，欧米人とアジア人では疾患感受性遺伝子が大きく異なることがわかってきました。

　クローン病に限ると，欧米人では約30種類の疾患感受性遺伝子が見つかっていますが，日本人にはその多くが関連せず，日本人固有の疾患感受性遺伝子があるとも言われています。しかし，不思議なことに遺伝子が異なっても最終的な臨床症状は等しいため，まだ不明の部分が多いのが現状だと思います。

IBD診療の入り口「診断」でつまずかないために

松井　潰瘍性大腸炎，クローン病ともに罹病期間が長いという特徴がありますが，入り口の診断を的確に行うことはやはり大切となりますね。

松本　ええ。特に潰瘍性大腸炎は感染性腸炎との鑑別に注意が必要です。これはわれわれ専門医が実際に遭遇することですが，内視鏡所見が少し違っても生検組織で合致する所見があり「潰瘍性大腸炎」という診断名で紹介された患者が，しばしば感染性腸炎，特に細菌性の急性感染性腸炎の治癒期であることがあります。これはおそらく，大腸内視鏡が普及したことで炎症を見つける機会が増え，さらに生検組織でも矛盾しない病理診断が下されるため誤診に至ったのだろうと思います。

平田　IBDは慢性疾患です。感染性腸炎は，腸結核，アメーバ赤痢を除けばほとんどが急性疾患です。ですからまずは問診できちんと病歴を聴取することが大事です。ただ典型的な病変を形成していない発症早期のIBDでは，鑑別が難しいのは事実ですから，その場合，経過を診ていくことが重要です。

渡辺　活動性が高くなければ少しゆっくり構えて，最初のボタンをかけ違わないようしっかり確定診断を行うことが大切になりますね。

松井　実際の診断はどう行うのでしょうか。

渡辺　患者の症状と内視鏡やX線造影検査などの画像診断，そして病理組織を組み合わせて診断します。クローン病で鑑別診断困難例の場合，上部消化管病変を確認することも重要となります。また，IBD専門の外科医は「内科医も必ずお尻を診よ」とよく言いますが，これは難治度の高い痔瘻など特有の肛門病変がクローン病の診断に有用であることを意味します。

膠原線維性大腸炎の動向

松井　クローン病や潰瘍性大腸炎と鑑別すべきIBD関連疾患として，膠原線維性大腸炎（collagenous colitis）が最近日本でも報告されてきていますね。

平田　欧米では，膠原線維性大腸炎とlymphocytic colitis（リンパ球性大腸炎）を併せてmicroscopic colitisと総称しています。microscopic colitisの有病率は欧米では比較的高く，近年の米国の患者数は約30万人です。これは米国のIBD患者数の約4分の1に当たり，決してまれな疾患ではありません。またその2.6％がIBDへ移行すると言われています。

　膠原線維性大腸炎自体は1976年に初めて提唱された疾患ですが，日本での認知度は低く最近になってその認識が普及してきました。現在でも日本の患者数は少なく，論文報告数からみるとおそらく数百例程度だと思います。

松井　日本の患者数は少ないとのことですが，今後も同様の状況が続きそうですか。

松本　これは非常に難しい問題です。現在日本で診断される膠原線維性大腸炎の大部分は薬剤関連と考えられています。実際，薬剤性消化管障害としての側面のみが注目され，薬剤に無関係な症例がどれほどあるかはわかっておらず，まだまだ症例が集積されていない状況だろうと思います。

松井　IBDと同様，欧米から20年遅れで今後増える可能性も秘めているのでしょうか。

松本　その可能性は十分あります。

鑑別診断困難例に有効な小腸内視鏡

松井　診断技術の面では大腸内視鏡，小腸内視鏡とも大きく進歩しています。

渡辺　はい。大腸内視鏡の画質は大きく向上し，拡大機能や画像強調の機能が備わってきました。これにより，潰瘍性大腸炎関連の癌の診断における色素・拡大内視鏡の有用性が検討されています。また小腸の観察を可能とした，ダブルバルーン内視鏡が日本で開発されています。

松井　クローン病の場合は，小腸が罹患していることも多いため，小腸病変の観察は重要ですね。

渡辺　実際，私の施設で手術が必要なクローン病患者の責任病変を調べると大腸よりも小腸が圧倒的多数を占めます。小腸クローン病の診断は難しく遅れがちとなり，狭窄や瘻孔に至ってしまう例も多いです。小腸の観察は，欧米ではCTやMRIが主流ですが，日本では小腸造影に加えて内視鏡も積極的に用いられています。

松井　内視鏡が造影検査より有利なのはどのような場合ですか。

渡辺　小腸内視鏡が確定診断に必要な症例はそれほど多くはありません。鑑別診断が困難でX線造影ではなかなか病変を描出できない軽症ないし早期の症例の場合に，内視鏡で確定診断します。あるいは小腸病変の生検をし，非乾酪性類上皮肉芽腫の検出を行うケースもあります。そのほか，小腸病変で狭窄を来した症例にバルーン拡張を内視鏡的に施し，できるだけ手術を回避する方向で治療を試みることも高い頻度で行われています。

松井　小腸内視鏡のもう一つの選択肢として，日本にも導入され始めたカプセル内視鏡があります。このカプセル内視鏡の現状を教えてください。

渡辺　カプセルが腸内に滞留するリスクがあるため，確定診断されたクローン病に対するカプセル内視鏡検査は現時点では禁忌です。ただ近い将来，パテンシーカプセルという滞留の可能性を予備検査する機器が日本でも承認される見込みです。また，小腸造影，バルーン内視鏡，カプセル内視鏡を比較すると，カプセル内視鏡が最も楽と感じる患者が多いため，パテンシーカプセルの承認後はカプセル内視鏡が使われる頻度が高まると思います。

松井　どのような場面で使用されるようになるのでしょうか。

渡辺　クローン病の長期予後を解明する指標として注目されている粘膜治癒の観察，つまり治療効果のモニタリングとして最も利用されるようになると思います。

合併症としての「癌」

松井　IBDの重要な合併症には，炎症を背景とする癌がありますね。

平田　炎症を母地とする発癌はIBD長期経過症例を中心に，特に潰瘍性大腸炎で多く見られます。日本の大腸癌研究会によるアンケート（2001年）では，潰瘍性大腸炎の2.6％，クローン病の0.5％に大腸癌が見られたと報告され，発症リスクは潰瘍性大腸炎で一般の人の15－20倍，クローン病で約3倍です。また，欧米のメタアナリシスでも潰瘍性大腸炎の約3.7％に大腸癌の合併が見られたとの報告があります^1）。

松井　発癌リスクが高いことを考慮すると，IBD患者には早期に何らかの手を打つことが必要ですね。

平田　潰瘍性大腸炎関連の癌の危険因子は，罹病期間の長さや病変範囲の広さ，また炎症の激しさや大腸癌の家族歴などです。特に罹病期間が長くなれば長くなるほど発癌率が高まるため，罹病期間が長い人を重点的にサーベイランスすることが大切です。

渡辺　現在，厚労省「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究班」（班長：東京医歯大・渡辺守氏）で，潰瘍性大腸炎患者への定期的なサーベイランスが検討されています。発症7年以上の左側大腸炎型と全大腸炎型の潰瘍性大腸炎患者に毎年内視鏡検査を行い，腫瘍性病変が疑われる所見を早期発見することで，患者が致死的な状態に陥ることを防げると言われています。

松井　腫瘍性病変の内視鏡所見には特徴があるのでしょうか。

渡辺　通常の大腸癌や大腸ポリープとは異なり，病変の辺縁や境界が不明瞭で発見しにくい病変が比較的多いです。ただ緻密に観察していくと，潰瘍性大腸炎の多様な背景粘膜のなかから腫瘍と認識できる病変を見つけられるケースが多いので，色素・拡大内視鏡を併用しながら，早期発見に努めることが大事だと思っています。

松井　一方，クローン病では癌予防にどのような手を打てばよいのですか。

渡辺　腸管よりも痔瘻などの肛門病変における癌が多いクローン病では，まだ有用なサーベイランス法が確立されていません。肛門狭窄で内視鏡が挿入できなくならないよう，定期的にブジーも含めた内視鏡検査と積極的な生検を行うことぐらいしか現実にはできていません。

松本　癌を合併したクローン病を見過ごすことは専門医でもあり得ますし，残念なことに進行した状態でしか癌を診断できていないのが現状です。クローン病の癌予防戦略はこれからの課題です。

飛躍的な進歩を遂げるIBDの治療

松井　IBDの治療は薬物療法を中心にこの数年間で様変わりしています。松本先生，まず潰瘍性大腸炎の新たな治療法についてご説明ください。

松本　潰瘍性大腸炎では，分子標的治療薬，血球成分除去療法，免疫調節薬の3つが最近誕生した新たな治療法です。

　分子標的治療薬では，抗 TNFα製剤インフリキシマブが2010年に潰瘍性大腸炎にも使用できるようになりました。日本独自の治療法である血球成分除去療法は広く普及し，重症に近い患者でも副作用なく良好な治療効果が得られています。免疫調節薬では，強力な寛解維持効果を有するチオプリン製剤のアザチオプリンや6-メルカプトプリンが使用可能となり，日本独自の治療薬としてタクロリムスも2009年に保険適用されました。

渡辺　潰瘍性大腸炎の治療は，基本薬である5-アミノサリチル酸（5-ASA）製剤を十分量使うことから始まります。それでコントロールできなかった症例やステロイド抵抗などの難治例で，新たな治療法は有効性の高いオプションになっていると思います。

松本　2006年に発行された潰瘍性大腸炎の治療ガイドラインには，タクロリムスやインフリキシマブ，また5-ASA製剤の大量療法といった治療法はまだ記載されていません。それほどup to dateに変化しつつあるのが潰瘍性大腸炎治療の現状です。

松井　治療の選択肢が大きく増えたなかで，その使い分けはどう考えればよいのですか。

渡辺　専門家の間でも議論が分かれている部分で，インフリキシマブやタクロリムスを中等症以上の患者にどう使うかについて，明確な方針はまだありません。現在，日本は世界で最も治療のオプションを多く持つ国ですので，今は各治療の使い分けをしっかり考える時期にあると思います。

松井　次にクローン病の治療ですが，以前は栄養療法が主体でしたよね。

松本　そうですね。従来は栄養療法とステロイドがクローン病治療のすべてであったと言っても過言ではありません。そのようななか2002年にインフリキシマブが適用となり，治療法は様変わりしてきました。現在議論となっているのは，強力な効果のあるインフリキシマブをどの時点で使うかです。

松井　いわゆるトップダウン療法と呼ばれる，最初から最も強力な治療法で炎症を抑え込んでから寛解を維持する治療の是非ですね。

渡辺　インフリキシマブはクローン病の治療を劇的に変えましたが，すべての患者に必要な薬剤ではないと私は考えています。例えば肛門病変のない腸管炎症主体のクローン病では，ステロイドで寛解導入し，チオプリン製剤で寛解維持する治療法もあり得ます。

平田　クローン病治療で重要なことは，狭窄や瘻孔形成などの腸管合併症を来さないよう病状をコントロールすることです。病変の難治化を予測した時点で，時期を逸することなくインフリキシマブなどの強力な治療に移行することが必要です。

松本　また約3割の患者でインフリキシマブが無効となる現象が起こるため，その対応も検討すべき課題となっています。

渡辺　クローン病では，個々の患者に最適な治療法を治療開始以前に予測する方法はまだ確立できていません。ですから患者一人ひとりに対し精度の高い診療を行って，状態が悪くなれば早めに治療を強化するという早期介入の考え方に基づき治療を行うのが良いと私は考えています。

平田　新たな治療法により，IBDの治療成績は確かに良くなってきました。特に潰瘍性大腸炎の内科治療抵抗例で，以前は約10％存在した手術に至る患者は，近年減少しています。

　反面，ステロイドを避ける若い医師が多く見受けられます。ステロイドには深刻な副作用があり長期使用は推奨されませんが，急性炎症の抑制では治療効果も高く安価であるため，炎症の急性期にうまく使う工夫は必要だと思います。

松本　私もその意見に賛成です。ステロイドは外来で十分な治療効果が得られる治療法ですから，使い方にも慣れておくのがよいでしょう。

進学や出産もかなうように

松井　実際の治療選択に当たっては，医師は患者の志向をどの程度取り入れているのでしょうか。

松本　IBD患者は若年者が多く，進学や就職，結婚といったライフイベントを疾病とともに経験される方が多くいます。ですから，患者の将来の希望を知った上で治療方針を決めることは，IBD診療において極めて重要です。長期の経過をたどる疾患ですから，医師は十分に情報を提供しそれを理解してもらった上で，患者に治療選択の機会を与える方法が現実的に行われていると思います。

松井　女性の場合，さらに妊娠・出産も考慮に入れる必要がありますね。

渡辺　妊婦への薬物療法の安全性に関する研究が進み，従来からのFDA分類とは異なり，妊娠可能年齢の女性患者へもインフリキシマブなどによる治療が安全に行えるという研究結果^2）が出始めています。

平田　インフリキシマブは若年者の治療にも有効な薬剤になっています。チオプリン製剤との併用ではリンパ腫合併のリスクも報告されていますが，インフリキシマブ単独使用の場合，あまり副作用を心配する必要はないでしょう。ただ現時点では，10年程度のデータしかないため，それ以上の長期使用リスクはわかりません。

松本　小児科領域を含めた若年者や妊婦の治療に関しては，専門家の間でも少し異なる意見を持つ方がいますし，患者自身の考えもあるでしょう。一般内科医の方で判断に苦しむ場合は，専門医に受診させることも視野に入れていただければと思います。

■診断・治療，診療連携の意識の共有を

松井　現在，日本には14万人以上のIBD患者がおり，そのすべてを専門施設で診ることはおそらく不可能でしょう。現実には診療所や一般病院もたくさんのIBD患者の診療を担うなかで，一般の内科医に知っておいてほしいことを，専門医の立場から最後にご発言いただければと思います。

平田　IBD診療で最も大切なことは診断を適切に行うことです。原因不明の腹痛や下痢に悩まされていた小腸クローン病の若年者が，過敏性腸症候群と思い込まれていたこともあります。このような誤った診断で適切な治療が行われないことは不幸です。ですから，慢性的で原因不明の消化器症状がある若い方は，専門施設へ紹介してほしいと思います。

　また治療面では，現在利用できる治療法やその適応例を学ぶ必要があるため，IBDの研究会や学会に積極的に参加してほしいです。治療方針を示すガイドラインや治療手段もどんどん進歩していますから，新たな知識を取り入れていくことが必要です。

松本　私も同じ意見です。臨床的に判断に悩む患者を診た場合や少しでも治療に難渋した場合は，すぐに専門医にご紹介ください。そして症状の落ち着いた方は，またかかりつけ医のところで診察を継続するという診療連携がこれからは重要になると思います。

渡辺　IBDにかかわったことのある医師は，今までは少なかったと思います。しかし今日，多くの医師がIBD診療に携わる必要があるため，まずはIBDに関心を持ってください。IBD診療は，専門家でも一生懸命勉強しないと追いつかないほど急速に進歩しているやりがいのある分野です。特に若手の先生方にはこの領域に入ってきてほしいと思います。

松井　昔は限られたメンバーでひっそり開催していたIBDの研究会も，今日では若手医師が多く参加することに驚きを感じています。IBDが一般的な疾患となった一方，臨床現場ではさまざまな困難が生まれてきているのでしょう。これからのIBD診療では，専門医とかかりつけ医がともに同じ姿勢で議論し，診断・治療や診療連携に関する意識を共有させていくことが大切だとあらためて感じました。本日はありがとうございました。

（了）

参考文献
1）Eaden JA, et al. The risk of colorectal cancer in ulcerative colitis: a meta-analysis. Gut. 2001; 48（4）: 526-35.
2）van del Woude CJ, et al. European evidence-based consensus on reproduction in inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis. 2010; 4（5）: 493-510.

松井敏幸氏 1975年九大医学部卒。同年同大第2内科入局。90年福岡大筑紫病院消化器内科助教授を経て，2005年より同教授，07年より同院副院長。日本消化器病学会財団評議員，日本消化器内視鏡学会理事，日本消化管学会理事，「胃と腸」誌編集委員長。クローン病や潰瘍性大腸炎の診療ガイドライン作成に携わる。編著書に『小腸内視鏡所見から診断へのアプローチ』（医学書院）などがある。

平田一郎氏 1975年阪医大卒。同大第2内科，米国ミシガン大研究留学を経て86年阪医大講師。90年スウェーデン・カロリンスカ大客員准教授。2000年阪医大助教授を経て05年より現職。名城大客員教授，中国南京大客員教授を兼務。研究領域は炎症性腸疾患，大腸癌，消化器内視鏡の診断治療。日本大腸肛門病学会理事，日本高齢者消化器病学会理事，「胃と腸」誌編集委員。

松本主之氏 1985年九大医学部卒。同大医員，研究生を経て，95年川崎医大講師。98年九大病態機能内科学。2009年より現職。専門は大腸腫瘍性疾患の診断・治療と潰瘍性大腸炎の病態解明。日本消化器病学会・日本消化器内視鏡学会評議員，「胃と腸」誌編集委員。主な編著書に『小腸内視鏡所見から診断へのアプローチ』『炎症性腸疾患』（ともに医学書院）など。

渡辺憲治氏 1991年秋田大医学部卒。大阪市立総合医療センター研究医などを経て，99年阪市大大学院修了。英国オックスフォード大留学後，2003年阪市大消化器内科病院講師，06年より現職。炎症性腸疾患の病態，診断，治療に関する研究に積極的に取り組んでいる。日本消化器病学会学会評議員，日本消化器内視鏡学会学術評議員，日本消化管学会代議員。