【寄稿】

米国におけるがん免疫療法の現在
腫瘍内科学と腫瘍免疫学を学ぶ立場から

北野滋久（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center / Ludwig Center for Cancer Immunotherapy）

　近年，欧米を中心に腫瘍免疫学（Tumor immunology／Immuno-oncology）の分野は，基礎，臨床開発とも目覚ましい発展を続けています。わが国においても，基礎分野では偉大なる先人たちにより素晴らしい業績が残されていますが，こと臨床開発においては欧米とは社会背景が異なることもあり，大きく立ち遅れています。残念なことに，腫瘍免疫学を専門としない多くの臨床医の方々から，がん免疫療法に対して懐疑的なまなざしを向けられていることは周知の事実です。

求められる適切な臨床試験の実施

　私は，臨床面では腫瘍内科の専門医として化学療法を中心とする薬物療法を行い，研究面では大学院で腫瘍免疫を専攻してきました。私自身は，既存のワクチン療法を中心とするがん免疫療法に対して現時点では評価は不可能で，良いとも悪いとも言えません。なぜなら，以前の免疫療法に関しては，必ずしも科学的に適切な臨床試験が行われておらず，生存期間の延長が証明されてこなかったからです。

　ですから，現時点でがん免疫療法がすべて無効と決めつけるのではなく，今後，科学的に綿密に計画された臨床試験によって，しっかりと白黒をつけていくべきでしょう。そのためには，わが国でも，がん免疫療法の臨床試験を適切に行い，治療後の患者さんの体内での免疫応答を適切な方法でモニタリングするためのinfrastructureの整備が必要不可欠です。私はこのことを学ぶために留学しましたが，現状では，わが国は米国と比較し，人的資源（個々の能力ではなく人数の問題！），資金，設備のすべての面で劣っていることを痛感せざるを得ません。

新たな免疫療法の認可の動き

　米国では最近，二つの免疫療法薬が科学的に計画された臨床試験の試練を経て，ついに食品医薬局（FDA）の認可を受けました。一つは2010年4月の前立腺がんに対するsipuleucel-T（商品名：Provenge^®）です。これは，患者の血液から取り出された末梢血単核球を，体外で前立腺がん抗原（PAP），サイトカイン（GM-CSF）の融合タンパク質等を用いて処理され，製造された後に患者さんに投与されるものです。抗原提示細胞（APC）が主たる成分となり，PAPを持つ前立腺がん細胞を攻撃できるT細胞を患者の体内で誘導し，前立腺がんを攻撃するというコンセプトです。

　もう一つは，私の現在の上司が臨床開発に携わった ipilimumab（イピリムマブ，商品名：Yerboy^®）です。これは，T細胞が活性化した際に，T細胞応答に抑制（ブレーキ）をかける役割を果たすCTLA-4（Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4）という物質を抑える抗体療法です。いわば，T細胞応答のブレーキを解除して，T細胞にがんを攻撃させようという治療方法です。

　昨年，既治療の転移性悪性黒色腫に対する第III相試験「イピリムマブ＋gp100ペプチドワクチン」と「イピリムマブ単独」対「gp100ペプチドワクチン」との比較において，gp100ペプチドワクチンの有無にかかわらず，イピリムマブを含む治療群がgp100ペプチドワクチン群よりも有意に生存期間の延長を認めることが報告されました^1）。この流れを受け，本年3月末に悪性黒色腫に対するイピリムマブ療法がFDAに認可されました。

　さらに，本年6月に開催された米国臨床腫瘍学会年次総会にて，無治療転移性悪性黒色腫に対する第III相試験「イピリムマブ＋ダカルバジン併用群」対「プラセボ＋ダカルバジン投与群」において，併用群が全生存期間の延長，無増悪進行生存期間の有意な延長を認めたことが報告されました（図1，表1）^2）。これにより，転移性悪性黒色腫に対する一次標準治療に免疫療法が加わることになります。

図1，表1　無治療転移性悪性黒色腫第III相試験において「イピリムマブ＋ダカルバジン併用群」と「プラセボ＋ダカルバジン投与群」の全生存を比較したもの

免疫療法と化学療法の効果発現時期，効果持続時間は異なる

　イピリムマブの特徴として，図2の矢印（←）に示されるように，試験登録から2か月以上にもわたり両治療群で無増悪進行生存曲線に差を認めないことから，イピリムマブ上乗せによる治療効果発現までには時間を要すること，また奏効期間がイピリムマブ併用群で19.3か月にまで延長しており（表2），治療効果が長期間持続する可能性が指摘されています。

図2　無治療転移性悪性黒色腫第III相試験において「イピリムマブ＋ダカルバジン併用群」と「プラセボ＋ダカルバジン投与群」の無増悪進行生存を比較したもの

表2　同上試験における治療効果

　われわれの施設では，イピリムマブ投与開始後，12週でPD（Progressive Disease；最も縮小した時点から，25％以上の増大，または新病変の出現があったもの）と判定された症例が，投与継続により24週後以降になってからPR（Partial Response；病変の50％以上の縮小が4週間以上持続），SD（Stable Disease；病変の縮小率が30％未満，または20％以内の増加で，二次的病変が増悪せず，かつ新病変の出現のない状態が4週間以上持続）と判定される症例を多く経験しています。

　化学療法では，通常治療開始後いったんPDと判定されれば治療中止としますが，免疫療法での効果発現までの時間と効果の持続期間は，化学療法のそれとは異なることがわかってきたため，従来のRECIST（Response Evaluation Criteria In Solid Tumors；固形がんの治療効果判定のためのガイドライン）による効果判定を修正した免疫療法用の評価方法のガイドラインが提案されました^3）。

　今後，国際的にはがんに対する新しい治療オプションとなることをめざし，さまざまな形のがん免疫療法の臨床試験が各種がんに対して積極的に行われていくことは間違いないでしょう。

参考文献
1）Hodi FS, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med. 2010 ; 363（8）: 711-23.
2）Robert C, et al. Ipilimumab plus Dacarbazine for Previously Untreated Metastatic Melanoma. N Engl J Med. 2011 ; 364（26）: 2517-26.
3）Wolchok JD, et al. Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: immune-related response criteria. Clin Cancer Res. 2009 ; 15（23）: 7412-20.

北野滋久氏 1998年三重大医学部卒。同大内科学第二講座（現血液・腫瘍内科）入局。2001年より同大大学院医学研究科博士課程にて，がん免疫療法臨床試験登録患者における免疫応答解析の研究に携わる。05年同大学院医学研究科遺伝子免疫細胞治療学助手，08年同大学院医学研究科血液・腫瘍内科学助教を経て，09年10月より米国Memorial Sloan-Kettering Cancer Center職員（Visiting Investigator），現在に至る。日本内科学会総合内科専門医，日本臨床腫瘍学会がん薬物療法専門医，日本がん治療認定医機構がん治療認定医。