大野博司
（洛和会音羽病院ICU/CCU，感染症科，腎臓内科，総合診療科）

［第12回］（最終回）

■利尿薬の使いかた

　今回は，クリティカルケアにおける代表的な利尿薬を取り上げます。

利尿薬の作用部位と副作用

　利尿薬が作用する尿細管は，4つのパーツ（近位尿細管，ヘンレループ，遠位尿細管，集合管）から成ります（図）。

図　利尿薬の作用部位

　腎臓での尿産生は，まず糸球体で血液が濾過され原尿100 L/日ができます。それが，近位尿細管⇒ヘンレループ⇒遠位尿細管⇒集合管という流れで再吸収され，最終的に尿1－1.5 L/日ができます。つまり，原尿の99％が尿細管で吸収されます。この水の吸収はナトリウム吸収によるものなので，その程度に応じてどの部位で水の再吸収の割合が多いかがわかります（表1）。

表1　ナトリウム再吸収の割合

　　それぞれの利尿薬の作用機序と副作用を表2にまとめました。

表2　各利尿薬の作用機序と副作用

各利尿薬の特徴

1．ループ利尿薬〔ラシックス^®（フロセミド）1 A＝20 mg/2 mL，100 mg/10 mL〕
　ヘンレループ上行脚のNa-K-Cl共輸送体に作用し，ナトリウム，カリウム，クロールの再吸収を阻害し，ナトリウム利尿を起こします。またこれらのイオン喪失により，尿細管細胞間を通してカルシウム，マグネシウムの再吸収も減少します（そのため，副作用として低カルシウム血症，低マグネシウム血症がある）。

　ヘンレループでのナトリウム利尿が増加することで，遠位尿細管，集合管へのナトリウム負荷が大きくなるため，特に集合管ではナトリウムの再吸収と交換でカリウム，水素イオン（H^＋）の尿中排泄が増し，低カリウム血症，代謝性アルカローシスを誘発します。

　ワンショットでの利尿反応が悪い場合，フロセミドを持続静注することで血中濃度が一定に維持され，効果を持続させることができます。最初に2－100 mgをワンショットしてから持続静注を行うと，血中濃度が十分に上昇するとともに，糸球体濾過↑⇒尿細管濃度↑で効果が維持されます。

2．サイアザイド系利尿薬〔フルイトラン^®（トリクロルメチアジド）1 T＝2 mg〕
　遠位尿細管でナトリウムとクロールの再吸収を阻害することで，ナトリウム利尿を起こします。また集合管へのナトリウム排泄負荷がかかるため，ループ利尿薬と同様，集合管でのナトリウム再吸収と交換にカリウム尿中排泄，H^＋排泄が亢進し，低カリウム血症と代謝性アルカローシスが生じます。

　また遠位尿細管でのNa-Ca交換が阻害されるため，カルシウム血中保持に働き，低カルシウム血症，高カルシウム尿症の治療やカルシウム維持目的で使用されることもあります。

　しかし腎機能低下時（GFR＜30 mL/分）は効果は乏しいため，慢性腎不全患者ではあまり使えません。

3．カリウム保持性利尿薬〔アルダクトン^®（スピロノラクトン）1 T＝25,50 mg，ソルダクトン^®（カンレノ酸）1 A＝100,200 mg〕
　集合管では上皮ナトリウムチャネル（ENaC : epithelial sodium channel）によりナトリウムが取り込まれ，カリウムが尿中に排泄されます。アルドステロンはナトリウム再吸収とカリウム尿中分泌を促進します。スピロノラクトン，カンレノ酸はアルドステロン受容体を阻害することで，ナトリウム再吸収とカリウム分泌を減らします。

4．炭酸脱水素酵素阻害薬〔ダイアモックス^®（アセタゾラミド）1 V＝500 mg〕
　近位尿細管でナトリウムと重炭酸イオン（HCO₃^－）再吸収を阻害することで，HCO₃^－の尿中排泄を促進させ，ナトリウム利尿を起こします。それにより代謝性アシドーシスを誘発します。

　クリティカルケアでは，特に術後およびRefill期の利尿期，そして人工呼吸器ウィーニング時期に血管内ボリュームを減らす目的で，フロセミドとアセタゾラミドの併用がしばしば行われます。これは，クリティカルケアでの術後の抜管前の状態が，

（1）サードスペースからの水の戻りにより血管内ボリューム↑
（2）ボリュームオーバーによるうっ血状態

と想定され，またウィーニングの過程で，陽圧換気⇒大気圧での自発呼吸に変化します。そのため抜管前には，

（1）血管内ボリュームを適切ないしは減らし気味にする
（2）pHの補正
（3）自発呼吸の誘発
（4）電解質異常の補正（特にCa，P，Mg）

が必要となります。

　ボリュームオーバーの際は，さらに利尿を促進するために，ループ利尿薬を使用して徐水を図ります（フロセミド10－20 mg静注を繰り返す）。しかし頻回の使用により，

（1）代謝性アルカローシス，電解質異常（低K，Ca，Mg血症）
（2）代謝性アルカローシス：HCO₃^－↑⇒CO₂貯留⇒自発呼吸の抑制（特に慢性呼吸不全患者の場合）⇒ウィーニングが進まない

という変化が起こり得ます。そこで，ループ利尿薬の欠点を補いながら自発呼吸を誘発するため，アセタゾラミドを使用します。アセタゾラミドはHCO₃^－蓄積を阻害し，代謝性アルカローシスに拮抗してCO₂上昇を抑制します。

ケースを振り返って

　Case1はうっ血性心不全の症例です。ニトログリセリンを使用して心収縮力改善を行い，フロセミドにより利尿を促し，さらに前負荷を軽減させる治療を行いました。

　Case2は腹腔内敗血症です。感染源コントロールとして外科的手術を行い，EGDT終了後はサードスペースから水を引くとともに積極的に利尿を促し，人工呼吸器ウィーニングを進め陽圧換気からの離脱を図りました。そのため，フロセミドを静注し，フロセミドによるCO₂貯留を防ぐためアセタゾラミドを使用して，自発呼吸促進をもたらしています。

　Case3はうっ血性心不全の症例で，ニトログリセリンでの前負荷軽減，ニカルジピンでの後負荷軽減を十分に行いました。フロセミド静注での反応が悪かったため大量静注を行い，その後持続静注し十分な利尿が得られました。

＊

　この連載を通し，自分自身いくつもの新しい扉を開くことができ，また多くの人たちと出会うことができました。長い間ありがとうございます。またいつか，お会いしましょう。

（おわり）

参考文献
1）Brater DC. Diuretic therapy. N Engl J Med. 1998 ; 339（6） : 387-95.
2）Rose BD. Diuretics. Kidney Int. 1991 ; 39（2） : 336-52.