【寄稿】

造血幹細胞移植時の
栄養・血糖管理に取り組んで

金成元（国立がん研究センター中央病院血液腫瘍科・造血幹細胞移植科）

　造血幹細胞移植は，主に急性白血病や悪性リンパ腫といった造血器腫瘍患者に対して行う，治癒をめざす治療法です。造血幹細胞移植の成功の鍵は，支持療法を巧みに行い，有害事象や合併症をいかに軽減させるか，起こらないように導くかにかかっていると言っても過言ではありません。われわれは，重症の感染症や臓器不全を治療対象とする集中治療領域を中心に発展してきた栄養・血糖管理法を参考にして，造血幹細胞移植の成績向上をめざしてきました。本稿では，国立がん研究センター中央病院造血幹細胞移植科における取り組みを中心に紹介します。

経口＋経静脈栄養で1.0～1.3×BEE

　欧米では，造血幹細胞移植患者に対する投与熱量は，「基礎エネルギー消費量（BEE）×1.3～1.5」を推奨していますが，日本においてこの量が適切かどうかは不明です。投与熱量が少ないと低栄養になり，感染症や臓器障害に陥りやすくなります。逆に投与熱量が過剰になると，高血糖等が誘因となって合併症が増えてきます。適切な投与熱量を探る目的で実施された当院のモニタリング研究によると，投与熱量が1.0×BEE未満の群で体重が有意に減少し，生体電気インピーダンス方式高精度体構成成分分析器を用いて測定した骨格筋量に関してもほぼ同様に減少しました（図1 ; Am J Hematol. 2009［PMID : 19037865］）。体重と骨格筋量は強い相関があるため，骨格筋量を維持するためには，体重モニタリングの有用性が示唆されます。

図1　同種造血幹細胞移植患者における投与熱量ごとの体重（左），骨格筋量（右）の変化

　合併症，在院日数，費用についても投与熱量が1.0×BEE以上の群と1.0×BEE未満の群で比較したところ，在院日数について有意差が示され，前者のほうが入院中の総費用も平均1人当たり200万円強の節約になりました（表）。国内の学会等では，造血幹細胞移植患者に対する推奨投与熱量は示されていないため，われわれの検討結果と欧米の推奨量を考慮して，当院では経口および経静脈栄養を合わせて1.0～1.3×BEE（25～30 kcal/kg/日）を維持するように調整しています。

表　合併症の発症割合および移植後の在院日数・総費用・使用点滴抗菌薬平均薬価（文献1より）

血糖推奨値緩和の導入は慎重に

　2001年に外科ICU患者における厳格血糖管理（血糖値80～110 mg/dL）の有用性が発表されました。しかし，その後実施された複数の研究では有用性が認められず，最近の米国のガイドラインでは，血糖値110～150 mg/dLを推奨しています。一般病棟における血糖管理についても，最近では食前血糖値140 mg/dL未満，随時血糖値180 mg/dL未満というように推奨値が緩和されました。

　一方，頻用されているHematopoietic cell transplantation-specific comorbidity index（HCT-CI）の原著論文においても，移植前に糖尿病を有する患者の場合，2年非再発死亡割合は50％と高く，リスク比も1.6倍と報告されています。移植後に高血糖を招く要因は，糖尿病以外にもステロイド，免疫抑制薬，高カロリー輸液，感染症など多数あります。そこで，好中球減少期間中の血糖値が，移植後の合併症および非再発死亡と関係があるかを後方視的に検討したところ，非再発死亡およびII－IV度の急性の移植片対宿主病（GVHD）発症割合はともに，血糖値が上昇するほど高くなることがわかりました（図2 ; Transplantation. 2007［PMID : 17984832］）。米国からの報告でも，入院時から好中球減少期間前の平均血糖値と好中球減少期間中の感染症リスクとの関連を指摘しています。当院の同種移植患者における血糖管理のmatched-cohort studyにおいても，Documented Infectionの発症割合は厳格血糖管理群（血糖値80～110 mg/dL）で有意に減少しました（図3 ; Bone Marrow Transplant. 2009［PMID : 19151794］）。

図2　同種造血幹細胞移植患者における血糖値ごとの非再発死亡

図3　同種造血幹細胞移植後のDocumented Infection累積発症割合

　造血幹細胞移植後の患者は，抗がん薬，放射線療法，カルシニューリン阻害薬の使用，敗血症の既往，加齢等により，一般病棟患者よりも血管内皮障害を有する頻度は高いと考えられます。血糖値と血管内皮機能には相関があると考えられているため，造血幹細胞移植患者の場合，一般病棟やICUの患者よりも血糖管理に気を配るべきかもしれません。経静脈栄養が主体の場合，脂肪乳剤を使用すると血糖管理が容易になることが経験的に知られています。現在，骨髄破壊的同種造血幹細胞移植患者を対象として，目標血糖値を80～110 mg/dLとする脂肪乳剤の有無の多施設ランダム化第II相比較試験が進行中で（NST01 study），この試験後，目標血糖値ごとに割り付ける第III相試験をアジア・太平洋地域で実施することを計画しています。米国でも移植患者に対する血糖管理の臨床試験が複数進行中です。

経口摂取の促進を

　移植前処置やGVHD予防に伴う悪心や口内炎などにより絶食期間が長くなると，合併症を併発する可能性が高まると考えられています。スウェーデンからの報告では，同種造血幹細胞移植後に経口摂取のない日数が長い患者ほど重症の急性GVHDの発症頻度が高くなるとあります（Transplantation. 2008［PMID : 18408581］）。当院でも，腸管GVHDを発症しても，激しい消化管出血やイレウスを伴っていない限り，食物繊維や脂肪を減らしたメニューから始めて段階的にレベルを上げていく経口摂取プログラムを導入するなどして経口摂取を促しています。他施設においても，絶食期間を短縮し患者のQOLを向上させるため，歯科口腔外科・歯科衛生士による専門的口腔ケアの実践，化学療法後食の考案，セレクトメニューやゲル化剤を用いたゼリー食の導入など，さまざまな試みがなされています。

　一部の施設では，同種造血幹細胞移植患者に対して経鼻的に十二指腸までカテーテルを挿入して行う経腸栄養を導入し，重症の急性GVHD発症頻度や感染症死亡を減らしています。現在，腸管・口腔粘膜障害の軽減効果を確認する目的で，非血縁者間ミニ移植患者を対象とした低分子ペプチド（ペプチーノ^TM）の有無（NST04 study），自家造血幹細胞移植患者を対象としたsynbiotics（GFO^®＋ビオフェルミンR^®）の有無（NST02 study）の多施設ランダム化第II相比較試験が進行中です。

　造血幹細胞移植患者に対して，前述のような積極的な栄養・血糖管理を施すことにより，合併症が軽減され，非再発死亡も減少する可能性があります。非再発死亡が減少すれば，移植適応の拡大にもつながります。造血幹細胞移植領域での栄養管理のエビデンスは世界的に見ても不十分で，地道な臨床研究の積み重ねが必要です。近い将来，日本でも関連学会から造血幹細胞移植患者に対する栄養管理ガイドラインが策定されることが望まれます。造血幹細胞移植に関する基礎知識の習得，医師，栄養士，薬剤師，看護師など多職種間の相互理解を深めることも重要な課題と考えます。

参考文献
1）神谷しげみ，他．同種造血幹細胞移植後早期の栄養管理に関する包括的モニタリング研究．静脈経腸栄養（印刷中）．

金成元氏
1996年東海大医学部卒。同大病院にて臨床研修後，99年国立がんセンター中央病院内科レジデント。同院がん専門修練医を経て，2004年より現職。専門は造血幹細胞移植。07－08年度厚労科研免疫アレルギー疾患等予防・治療（若手）主任研究者。複数の国内・日韓共同臨床研究を計画・実施。今春より米国メモリアルスローンケタリングがんセンターにて研修予定。