ヒトゲノムの次はヒトマイクロバイオームの時代

大野　ヒトマイクロバイオーム研究が本格的に始まったのは，2000年代に入ってからです（表）。私たち3人はこの分野の黎明期から，特に腸内細菌叢の研究にかかわってきました。

　免疫学の研究者である私は2000年頃から腸管免疫に注目し，腸内細菌叢がヒトにどのようなインパクトを与えているのかを研究しています。

服部　私はゲノム生物学者として，ヒトゲノム計画に十数年取り組みました。この間，ヒトゲノムの全解読に向けてDNAシーケンス技術が爆発的に進歩しました。

　ヒトゲノム計画が完了したのが2003年。次の研究対象として私は，腸内細菌叢に狙いを定めました。非常に多様な微生物がわれわれの体に共生し，しかも健康や疾患に関与する可能性がある。ヒトゲノム計画で培った知識や技術を活かすには絶好のテーマだと直感しました。

黒川　「ヒトゲノムの次はヒトマイクロバイオームの時代だ」。その信念のもと，2004年に私たちゲノム生物学者や微生物学者ら数人が集まって，国内でのマイクロバイオーム研究が動き出しました。私は服部先生と共に3年がかりで日本人13人の腸内細菌叢のメタゲノム解析を行い，その結果を2007年に報告しました（DNA Res. 2007［PMID：17916580］）。

服部　2006年には米国の研究グループが世界初の腸内細菌叢のメタゲノム解析結果を報告していました（Science. 2006［PMID：16741115］）。それに続く私たちの報告は，乳児から大人までさまざまな年齢，性別の13人の解析結果です。当時としては大規模かつ高精度なデータだと海外でも話題になりましたね。

大野　以来，十数年でマイクロバイオーム研究は大きく進みました。ヒトの健康や疾患への関与を示唆するデータが次々と出ています。社会の関心も高まり，一般書やテレビ番組でもマイクロバイオーム，特に腸内細菌叢は盛んに取り上げられています。

　マイクロバイオームを疾患の治療・予防に活用する試みは数多くなされていますが，広く臨床に応用するにはさらなる基礎研究が必要な段階でしょう。本日は，マイクロバイオーム研究の現在地を整理するとともに，今後の進展に必要な研究基盤を考えます。

技術革新が開いたマイクロバイオームの世界

大野　従来の微生物学研究では一般的に，注目する微生物だけを増やす単離・培養のプロセスが欠かせませんでした。しかし，ヒトマイクロバイオームは膨大な数・種類の微生物から成り，全ての微生物を個別に培養して数や機能を調べるのは不可能です。さらには，実験室環境ではそもそも培養できない微生物も多いです。

服部　単離・培養のプロセスがネックだったマイクロバイオーム研究を飛躍的に前進させたのがメタゲノム解析技術ですね。これにより，サンプル中にどのような遺伝子を持った微生物がどれだけいるのかが，培養を経ずに解析できるようになりました。メタゲノム解析は，かつては研究の対象にできなかった難培養微生物までもとらえられる技術なのです。

黒川　次世代シーケンサーの登場も大きな進歩をもたらしました。膨大な遺伝情報を高速で解析できるようになったことで，解析の分解能が上がったからです。腸内に生息する多種類の微生物の中には，メジャーな種もいればマイナーなものもいます。解析できるデータ量が小さいとメジャーな種に隠れてマイナーな種の存在を見落とす懸念がありました。

大野　培養の壁に加え，多様性という壁がマイクロバイオーム研究を阻んでいたわけですね。メタゲノム解析や次世代シーケンサーの登場で，非常に多様で膨大な量の微生物がヒトの体に共生していることが説得力のあるデータとして示されました。氷山の一角しか見えていなかったマイクロバイオームの世界が，大きく開けたのです。

多様性を扱うサイエンスに必要な価値観は

大野　ヒトマイクロバイオームには多様な微生物が存在することに加え，その組成には個人差や時間的変動があることもわかってきました。これに注目し，疾患発症との関連を探る研究やマイクロバイオームへの介入による治療・予防法の開発が進んでいます。

黒川　特に腸内細菌叢については，消化器疾患（関連記事①）はもちろん，動脈硬化のような循環器疾患（関連記事②），アレルギー，糖尿病，自閉症，肥満など実にさまざまな領域で注目されていますね。

大野　欧米ではアジアと比較して難治性・再発性のClostridium difficile感染症が圧倒的に多く，それに対する糞便微生物移植が臨床応用されています。しかし，他の疾患については多くがまだ研究段階と言えるでしょう。また，さまざまな微生物種について特定の疾患発症に関与するとの報告がなされていますが，一般的な感染症のような直接的関与は見えていません。マイクロバイオームをターゲットとした治療・予防法の開発には高い期待がありながら，実現が難しいのはなぜでしょうか。

服部　マイクロバイオームのメタゲノム解析をすれば，必ず何かしらのデータは出ます。しかし，データの解釈が難しいのです。

　例えば，ある肥満の人の腸内にAという細菌が多いとします。しかし，別の肥満の人の腸内にはAが見つからずBという細菌が多い，などはよくあることです。では，どちらかのデータが間違いかというと，そうではない。どちらのデータも事実であり，答えに多様性があるのです。

黒川　1000種以上の多様性を持つ集団同士を比較するので，一般的な統計学は適用しにくいです。また，全く同...