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第3232号 2017年7月17日


【interview】

リアルワールド・データが示すDOAC時代の心房細動診療

赤尾 昌治氏(国立病院機構京都医療センター診療部長/伏見心房細動患者登録研究・研究代表者)に聞く


 心房細動(atrial fibrillation;AF)による脳梗塞発症の予防薬としては,半世紀にわたりワルファリンがほぼ唯一の選択肢であった。近年になって異なる作用機序を有するDOAC(direct oral anticoagulant;直接型経口抗凝固薬)が続々と登場し,RCTにおいてはワルファリンと同等以上の効果と安全性を示したことから,抗凝固療法における新時代の幕開けを告げることとなった。

 DOAC時代の変化に注目が高まる中,AF診療における国内屈指のリアルワールド・データとも評される伏見心房細動患者登録研究(以下,伏見AFレジストリ)の最新報告が今年4月に発表された(MEMO)。しかしその結果は,RCTに基づく楽観的な期待を裏切るものであった。なぜRCTとリアルワールドでこうも結果が異なってしまうのか。今後のAF診療にどのような教訓を残したのか。伏見AFレジストリ研究代表者の赤尾氏に聞いた。


――伏見AFレジストリはどういった経緯で始めたのでしょうか。

赤尾 発端は地域連携パスの導入です。2009年に私が京都医療センターに着任した後,近隣の慢性期病院や診療所との病診連携を推進するために地域連携パスを構築しようという話になりました。その協議の中で2010年春頃,「診療情報の共有も兼ねて,AF患者のデータを取ってみたらどうでしょう」と,伏見医師会に提案したのです。

 ちょうど翌2011年には新しい抗凝固薬,今でいうDOACが臨床使用可能となることが決まっていました。AFの治療方針やアウトカムが今後どう変わっていくのか,注目を集めるのは間違いない。それを見越して,データを取っておこうと考えたわけです。

――絶好のタイミングでしたね。

赤尾 そうなのです。現在も世界各国で新たなAFレジストリが次々と立ち上がっていますが,伏見AFレジストリの強みのひとつが「ワルファリン時代からDOAC時代への変遷を示すデータがあること」です。今振り返ると,いいタイミングで開始できました。

――2010年に提案し,11年3月に登録開始。準備も大変でしたか。

赤尾 研究計画の策定に始まり,伏見区内の医療機関への参加要請や研究費の確保など,その1年間は多忙を極めました。私自身は大学から異動してきたばかりで人脈もなかったのですが,当時の伏見医師会長だった依田純三先生をはじめ,多くの方々が後押ししてくださって,人のつながりに助けられましたね。

 それに,対象疾患がAFだったのも大きいです。AFは心電図のみで容易に診断ができるので,登録研究に向いているのです。もし特殊な検査が要る疾患だったら,開業医の先生方を巻き込むことは難しかったでしょう。

――調査票の設計は,どのような観点で行ったのでしょうか。

赤尾 調査項目の取捨選択は,最も頭を悩ませたところです。開業医の先生方が診療の合間を縫ってデータを入力してくださるわけですから,項目が多く入力作業があまりに大変だと続かなくなり,研究自体が頓挫してしまう。かといって項目を削りすぎると,必要なデータが取れません。

 私自身,それまでさまざまな症例登録を行ってきた経験から,入力が面倒だとイヤになることも多かったのですね。ですから,調査票入力のウェブサイトを作製する過程では,何度も自分で入力してみて,適度な時間で完了できる分量をめざしました。その設計には非常にこだわりましたね。

――ジレンマの中で諦めた項目もあったのですか。

赤尾 もちろん,あります。今になってみて,「あの項目はやはり入れておけばよかった」という後悔もあります。でも,全てを網羅するのは無理ですし,ある程度の諦めも大切だと思います。

唯一の真実は存在しない,多様性に富むリアルワールド

――伏見AFレジストリにはどういった特徴があるのでしょうか。

赤尾 世界各国で,さまざまなAFレジストリが進行中です。国内だけをみても,症例数最大のJ-RHYTHM(日本不整脈心電学会)のほか,心研データベース(心臓血管研究所),KiCS AF(慶大)など数多くあります。ただ,登録患者の背景がそれぞれ大きく異なっているのですね。伏見AFレジストリの最大の特徴は,大病院だけではなくて,診療所を含む地域全体をみている点です。患者背景としては,高齢・低体重,併存症が多い傾向があります。そのせいか,「伏見AFのデータは自分たちが診ている患者の実感と近い」という評価を,実地医家の先生方から受けることがよくあります。

――まさにリアルワールドである,と。

赤尾 ただ,よく誤解されるのですが,「伏見こそが日本のリアルワールド」というわけではありません。高齢化率や医療機関の機能など地域によって千差万別で,都心には「都心のリアルワールド」があるし,農村部には「農村部のリアルワールド」があるのです。多様なリアルワールドがあるなか,地方都市の平均的な現実を,伏見AFレジストリがうまく描き出すことができたのだと考えています。

――登録基準も各レジストリでかなり異なるのですか。

赤尾 心電図にてAFが記録されていることはどのレジストリも共通です。ただ,「直近1年に発作があった症例のみ」「新規発症の患者に限定」「外来患者に限定」など登録基準がそれぞれ異なります。伏見AFレジストリの場合は,時期は問わず1回でもAFと診断されれば登録していて,除外基準も特に設けていません。そういう意味では幅広く取っています。

――レジストリ研究としては選択バイアスはないほうが良いのでしょうか。

赤尾 研究の目的に適した登録基準・除外基準があるので,一概には言えません。逆に言うと,目的に応じて適切な登録基準・除外基準を設ける必要があります。

 選択バイアスがない研究はありませんし,レジストリ研究によって患者背景はさまざまで,そこから得られる結論も異なります。ですからデータを読む側としては,「どのリアルワールドが自分の診療現場に近いのか」「どのデータが明日からの診療に活かせそうか」を見分ける能力が求められるのだろうと思います。

DOAC「以前」「以後」でみるAF診療のリアルワールド

――伏見AFレジストリが示すリアルワールドについてお聞かせください。

赤尾 まず,DOACが本格的に普及する以前のデータからお話しします。2012年10月までに登録されたAF患者(2914例)の1年追跡調査で,ワルファリン投与群と非投与群で臨床イベントの発生頻度に有意差はありませんでした1)。内訳をみると,出血を恐れるあまりにワルファリン投与が低用量となり,脳卒中の予防効果が不十分となっている現状が示唆されています。

――つまり,抗凝固薬を投与しても実際には脳卒中を予防できていなかった。ショッキングなデータです。

赤尾 発表時は,日本全国で驚きの声が聞かれました。ただ,「今後普及が進むDOACは固定用量の薬なので低用量にはならないし,アウトカムは改善するだろう」と楽観的な予想もありました。

――ワルファリンの限界が明らかになる一方,DOACへの期待が高まったわけですね。

赤尾 そして,DOAC時代のリアルワールドを示す伏見AFレジストリの最新知見を,今年4月に発表しました。その主要アウトカムをみると,「DOACとワルファリンで,脳卒中/全身性塞栓症,大出血とも出現率に差はなし」という結果でした2)。さらには,抗凝固薬投与例(DOAC/ワルファリン)と抗凝固薬非投与例を比較しても,やはり差は見られませんでした。

――DOAC発売後,抗凝固療法の施行率自体は増加しているのでしょうか。

赤尾 徐々に増えていて,53%(2011年)が64%(2015年)となっています。AFが注目されるなか,抗凝固薬の重要性が徐々に認識されてきたのは間違いありません。ただし,結果が伴っていないのです。

DOACでもアウトカムが改善しない2つの理由

赤尾 アウトカムが改善しない理由として,2つ挙げられます。まず,DOACのunder-dose。例えば,伏見AFレジストリにおける2015年時点のリバーロキサバンとアピキサバンの減量投与例をみると,添付文書の記載通りに減量されている例は約3割に過ぎず,添付文書に反した不適正減量(under-dose)がおよそ半数を占めるという状況でした。

――Under-doseは日本特有の問題なのでしょうか。

赤尾 抗凝固薬に限って言えば,出血を恐れてunder-doseとなるのは世界共通の課題であり,決して日本に限った話ではありません。

――論文中では「ワルファリン時代の問題点がまだ克服されていない」と指摘されています。

赤尾 私自身は,DOACのunder-doseが今後問題になるだろうという予感はありました。出血を恐れて少量で,という医師の「習性」はそう簡単には変わらないだろうと思っていたからです。

 抗凝固薬というのは「出血のリスクを冒してでも脳卒中を減らす」,いわばハイリスク・ハイリターンを狙う薬です。それが現実は,出血はしてないけど脳卒中も予防できていない。つまり,ノーリスク・ノーリターンとなっているのです。

――その点は,ワルファリン時代から変わっていないのですね。

赤尾 もう一つの理由は,アドヒアランスです。伏見AFレジストリはアドヒアランスに関するデータを持っていませんが,米国の病院処方データを用いた検討では,アドヒアランス低下が予後不良に関連することが示されています3)。抗凝固薬のアドヒアランスの問題は昔から指摘されてきました。降圧薬ならば服用により血圧が下がることで効果も実感できますが,抗凝固薬の場合は服用して症状が良くなるわけではないし,それなりに費用もかかります。どうしても患者さんの服薬意欲は時間とともに薄れがちになります。

 RCTならば治験の間は万全のサポート体制の下でunder-doseが回避され,アドヒアランスも保たれますが,実臨床ではそうはいかない。これこそが,RCTとリアルワールドのギャップなのです。

――RCTを基にしたガイドラインは,現状に即していないのでしょうか。

赤尾 いえ,今が過渡期なのでしょう。DOACが出た当初は,新薬ということもあって「慎重に,まずは低リスク例から使いましょう」という啓発がなされたのは確かです。実際,DOACの新規処方例はCHADS2スコアの低~中リスク例(0~1点)に比較的多いことがわかります()。

 CHADS2スコア別にみる経口抗凝固薬の内訳(文献2より)

 低~中リスク例ならば安全に使えることはわかってきました。今後は,これまで避けていたような高齢者や腎機能障害といったハイリスク例にどう処方していくか。それによって患者アウトカムはどう変わっていくか。DOACは,これからまさに真価を問われる正念場を迎えるのだと思います。

「どの薬剤を選ぶか」よりも大切なこと

――ハイリスク・ハイリターンでなければ本当の効果を得られないわけですね。一方で,慎重にならざるを得ない気持ちもわかります。

赤尾 もちろん,その通りです。ただ,投与する側の医師が十分な説明もせずに低用量を処方して,患者さんも不十分な理解のまま服用するのが現状ならば,それは望ましくありません。いったん服用を始めたら多少のリスクを負ってでも続ける。リスクを取りたくなければやらないほうがいい。医師も患者さんも,そういう“覚悟”を持つべき治療なのだと私は思っています。

――それでは,先生ご自身の診療スタンスについてもお聞かせください。

赤尾 まず薬剤の選択に関しては,新規発症のAF患者は,基本的にDOACを処方しています。ワルファリンを処方するのは,これまでワルファリンでコントロールできていてDOACに変更する理由がない場合,弁膜症性AFなどDOACが禁忌である場合に限られます。

 腎機能が低下してDOAC禁忌となる患者にはワルファリン,という考え方もありますが,私自身はむしろ抗凝固療法自体を見送るケースが最近は多いです。伏見AFレジストリのデータをみても,クレアチニン・クリアランスが30 mL/分を切るような症例だと,脳卒中だけでなく出血やその他の有害事象も非常に多く,生命予後も不良です4)。そういう患者さんに無理に抗凝固療法を行っても,おそらく何もいいことはありません。

――DOACの用量選択についてはいかがでしょうか。

赤尾 添付文書通りの用量を杓子定規に守って投与するか,無理ならば投与しない。その二択で,添付文書に反して用量を減らすことはありません。添付文書に記載された用量は厳密なRCTで効果が証明されていて,逆に言うとそれ以外のエビデンスはないわけです。医師のさじ加減で用量を減らすことには,基本的に反対です。

――伏見AFレジストリの経験を通して,診療スタイルが変わってきた点はありますか。

赤尾 アドヒアランスの問題を先ほど挙げましたが,良好なAF管理のためには,患者さん自身が服薬の重要性を理解して,モチベーションを継続させることが欠かせません。ですから,患者教育に対する意識は以前にも増して強くなりました。

 以前,当科の外来通院患者に対する抜き打ちのアンケート調査を行ったことがあるのですが,約3割の患者さんは疾患や治療について全く理解できていないという結果でした。オリジナルの説明資材などを活用しながら時間をかけて説明するなど,患者教育には比較的熱心に取り組んでいるつもりでしたが,教育の難しさを改めて思い知らされました。

――説明する側とされる側のギャップは大きいのですね。

赤尾 そのギャップに気付いた後は,より丁寧な説明を心掛け,患者教育と医療連携に役立てるための「伏見区心房細動連携手帳」も作成しました。ただ,アドヒアランス向上の決め手は見つからないのが正直なところです。

 とは言え,何事もガイドラインやエビデンス通りにいくわけではありません。患者さんの価値観や人生観を傾聴しつつ,治療方針について合意を形成していく。そうやって患者さんと人間関係を構築していくのが,抗凝固療法の醍醐味とも言えるのでしょう。

――最後は「医師と患者の信頼関係に行き着く」と?

赤尾 「信頼する先生が出してくれるお薬だからきちんと飲もう」というのは当然あるだろうと思います。

 RCTの結果を受け,DOACさえ処方すれば脳梗塞を減らせると勘違いしてしまいがちですが,リアルワールドではそう上手くはいきません。「誰が」「誰に」「どのように処方するのか」が大切で,このことを医療者は肝に銘じる必要があるのだろうと思います。

MEMO リアルワールド・データと伏見AFレジストリ

 RCTで得られるエビデンスは一定条件下の限られた母集団での結果であるため,多様な条件下の幅広い患者を対象とする実臨床(=リアルワールド)にそのまま当てはまるとは限らない。そのため,観察研究(レジストリ等),市販後調査,データベース研究(レセプト・保険等)といったリアルワールド・データによってRCTとのギャップを検証する試みが近年注目されている。

 伏見AFレジストリは,京都市伏見区において2011年3月に登録を開始したAF患者の前向き観察研究。登録基準は心電図にてAFが記録されていることのみ。伏見医師会所属の区内医療機関に通院しているAF患者を可能な限り全例登録し,患者背景や治療調査,予後追跡を行っている。伏見区は,居住人口28万人を超える京都市内最大の行政区。伏見AFレジストリの登録患者総数は5136人(2017年7月3日現在)。

(了)

参考文献
1)Circ J. 2014[PMID:24976391]
2)Circ J. 2017[PMID:28428449]
3)Am Heart J. 2014[PMID: 24890529]
4)Am J Cardiol. 2017[PMID:28219663]


あかお・まさはる氏
1991年京大医学部卒。静岡市立静岡病院,京大大学院,米ジョンズ・ホプキンズ大研究員・客員准教授,京大循環器内科助手・助教などを経て2009年に国立病院機構京都医療センターに着任。現在,同センター診療部長(病棟管理,救命救急担当併任),循環器内科診療科長。京大臨床教授。