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第3206号 2017年1月9日


【シリーズ】

この先生に会いたい!!

「好奇心が何よりのモチベーション」
人はなぜ眠るのか,睡眠覚醒の謎に挑む

柳沢 正史氏
(筑波大学医学医療系 教授/国際統合睡眠医科学研究機構 機構長)
に聞く

<聞き手>岩田 直也さん
(奈良県立医科大学 医学部6年生)


 医学部卒業後すぐに,研究者としての道を歩み始めた柳沢正史氏。大学院時代に血管収縮因子「エンドセリン」を発見したことなどが評価され,テキサス大からスカウトを受けて渡米した。その後,氏らが発見した睡眠覚醒をつかさどる神経伝達物質「オレキシン」から,謎の疾患であった覚醒障害ナルコレプシーの病態生理がひもとかれた。

 睡眠の基礎研究に特化した世界トップレベルの研究拠点,筑波大国際統合睡眠医科学研究機構(IIIS)のリーダーとして,現在も睡眠覚醒の謎に挑む柳沢氏に,これまで研究者として歩んできた道や,研究に対する思いなどを医学生の岩田直也さんが聞いた。


岩田 先生が中心となって発見されたオレキシンは,世界中から注目を集めています。私自身も臨床実習の際に,既存の睡眠薬とは異なるオレキシン受容体拮抗薬の効果を目の当たりにし,感動しました。現在はどのような研究をされているのでしょうか。

柳沢 一言で言うと,「眠気とは何か」ということです。それを解明できたら,僕はもう引退してもいい(笑)。

 そもそも「睡眠」というのは,脳を持つあらゆる動物種に見られる現象であるにもかかわらず,その神経科学的実体は多くの謎に包まれています。例えば,睡眠中われわれの意識は失われていますよね。自然界で生きる動物を考えてみればわかるように,これは明らかに危険な行動です。ところが,そうしたリスクを冒してまでなぜわれわれは眠るのか,満足のゆく回答は得られていません。

岩田 現代の科学技術をもってしても,睡眠には多くの謎が残されているのですね。

柳沢 その中でも,今僕が特に関心を持っているのが「眠気」です。近年,オプトジェネティクスやケモジェネティクスといった新技術によって,睡眠と覚醒の切り替えをつかさどる脳内の神経回路や神経伝達物質が徐々に解明されつつあります。しかし,覚醒から睡眠へのスイッチの切り替えを促すのが,まさに眠気なわけですが,その物理的実体は全くと言っていいほどわかっていない。それを解明できたらとても面白いと思いませんか。

岩田 大変興味深いです。具体的にはどのような研究なのですか。

柳沢 特定の仮説を立てずに,探索研究を行っています。眠気の本体を追究していく上では,意味のある作業仮説を事前に立てることが難しいと感じたためです。

 探索研究の具体的内容としては,フォワード・ジェネティクスという手法により,マウスのゲノムにランダムな点突然変異を入れ,断眠前後の脳波・筋電図のスクリーニングを行い,遺伝性の睡眠覚醒異常がある個体の同定を進めています。マウスの場合,脳波を測るには電極装着手術を要するため,かなり大変な作業ではあるのですが,これまでに6年ほどかけて約8000匹のマウスのスクリーニングを行いました。

岩田 8000匹と聞いただけで,気が遠くなりそうです。

柳沢 最近,睡眠制御にかかわる二つの遺伝子変異を発見し,『Nature』誌に大きな論文を発表したところです。覚醒時間が大幅に減少する変異家系と,ノンレム睡眠は正常にもかかわらずレム睡眠が著しく減少する変異家系で,「Sleepy」「Dreamless」と名付けた(笑)。その2つの家系からそれぞれの遺伝子変異を同定し,機能を明らかにしました。これを手掛かりとして,睡眠と覚醒,ノンレム睡眠とレム睡眠の切り替えにかかわる細胞内シグナル伝達系,さらには「眠気」の分子メカニズムの全容に迫っていきたいと考えています。

岩田 睡眠をめぐる謎のさらなる解明に期待が膨らみますね。

柳沢 さらに応用研究として,当機構発のアカデミア創薬をめざしています。覚醒の維持に障害を来すナルコレプシーは,オレキシンの欠乏が根本原因であることがわかっています。ただし,オレキシンそのものを末梢投与したとしても血液脳関門を通りません。そこで,オレキシン受容体作動薬を作り,ナルコレプシーの病因治療薬,さらにはその他の眠気を伴う疾患の治療薬の開発を進めています。昨年そのプロトタイプ化合物が完成し,臨床リード化合物をめざして進めています。

幼いころから将来の夢は研究者

岩田 先生は研究者として早くから素晴らしい功績を残されていますが,いつごろから研究の道に進むことを考えていたのですか。実は私もscienceに興味があり,大学1年次から大学の研究室に通っていました。私自身は,人の役に立つ研究ができることも含めて医師という仕事に魅力を感じ,医学部に進学したのですが。

柳沢 小学生のとき,「将来の夢は研究者」と作文に書いていたそうです。自分でも理由は憶えていないのですが,幼いころからずっと研究者に憧れていました。ですから,臨床医をめざして医学部に入学したわけではありません。

岩田 研究の道を志して医学部に進学するというのは,珍しいですよね。理学部や工学部,農学部など,他の学部のほうが候補に挙がりやすいように思います。

柳沢 医学部を選んだのは,医師である父の一言がきっかけでした。父はもともと工学部出身のエンジニアで,その後医学部に学士入学して医師になった人です。僕が学部を決めかねていたときに,「これからは生物学,特に分子生物学が台頭する時代だ。生物学はいろいろな学部で学べるけれど,医学部は人間を対象とした生物学についての幅広い知識が得られる」と父から助言を受けました。

岩田 臨床の道はまったく考えていなかったのでしょうか。

柳沢 そんなことはないですよ。研究と一口に言っても,基礎研究だけでなく臨床研究などの選択肢もあります。入学した時点では,自分がどういった研究に携わりたいのかは決まっていませんでした。大学院入試の直前までかなり悩んだものの,最終的には博士課程に進むことにしました。

岩田 今のような研修医制度がない時代とはいえ,多くの方が臨床に進んでいたと思います。何か決め手があったのでしょうか。

柳沢 理由はいくつかあります。一つは,筑波大の教育が非常にプラクティカルだったこともあり,臨床医とテクニカルな会話をするために必要な共通言語は,卒業時点で十分に獲得できたという自信が持てたことです。僕は実習以外の臨床経験こそありませんが,臨床医とコミュニケーションを取れるだけの知識があれば,あえて臨床に進む必要はないと感じたのです。

岩田 なるほど。理由は他にもあるのですか。

柳沢 6年次に数か月ほどオーストラリアで臨床実習を受け,日本で臨床の道に進むことが嫌になってしまったんです。当時の日本は末期のがん患者さんにさえ告知をせず,患者さんを無視した状態で医療が進められていました。僕はそうした現場の在り方に違和感を抱いてしまったのですが,オーストラリアではインフォームド・コンセントが浸透しており,今後の方針も患者さんと一緒に考えていました。その差に愕然とする一方,「自分が日本を変えてやろう」と思えるほどの気概はありませんでした(笑)。

 基礎研究の道に進むことを決めてからは基礎研究で名の知れたラボを全国で10カ所ほど見学し,本格的に研究室を立ち上げていく機運の高かった筑波大の眞崎知生先生の研究室を選びました。

筑波大学国際統合睡眠医科学研究機構(IIIS)
医学部と芸術系学部の両方が存在する唯一の国立大学としての特性を生かそうと,柳沢氏の発案で,建物内には芸術専門学群の教員が制作した睡眠をモチーフとする5つの作品が存在する。❶は,空を飛ぶ夢を見ている母子豚。建物の設計は,米国で研究施設の設計経験を持つデザイナーに依頼した。吹き抜けのフロアには,支柱を持たない螺旋階段もあり,開放的な雰囲気となっている。一度に何万種類ものタンパク質の定量が可能な質量分析装置(❷)や,新薬候補化合物のアッセイが可能な実時間細胞蛍光光度計(❸)など,最先端の研究機器が多くそろう。

研究室選びは,領域ではなく研究環境を重視する

岩田 その後,先生はわずか数年でエンドセリンを発見し,『Nature』誌に論文を発表されています。個人的に,研究というのは地道に実験を積み重ねても期待するような結果がなかなか得られず,苦労するイメージがありました。

柳沢 エンドセリンの発見は周りの環境にも恵まれ,全てが順調に進みました。最初の約2年はメンターから与えられたプロジェクトに取り組んでいましたから,実際には1年もかかっていません。

岩田 1年足らずとは驚きです。

柳沢 眞崎先生に与えられたプロジェクトで論文を1本出せたので,さらに研究を進める選択肢もあったのですが,正直に言ってしまうと僕はその研究にはあまり興味が持てず,別の研究を始めたいと考えていました。

 ちょうどそのころ血管内皮が話題を集めており,内皮細胞の培養上清中に強力な血管収縮因子が含まれているという先行研究が発表されました。しかもその物質はプロテアーゼを加えると活性がなくなることから,ペプチド性物質である可能性が高いことまでわかっていた。これは面白いと思ったし,当時の筑波の環境ならその物質の同定ができるのではないかと考えたのです。

岩田 “環境”とはどういうことでしょうか。

柳沢 研究を進めるのに必要な人材や技術が十分にそろっていたということです。まず,僕が在籍していた研究室の隣の研究室には,神経ペプチドの単離・精製を専門に研究していた木村定雄先生がいました。そして当時僕の研究室の助教授だった後藤勝年先生が血管バイオアッセイ技術に詳しく,培養内皮細胞は東大から国内留学で来ていた栗原裕基先生が導入しました。さらに,ペプチドのアミノ酸配列決定や遺伝子のクローニングといった分子生物学的手法は,僕が前のプロジェクトで身につけている。もし血管収縮因子が本当にペプチド性物質であるとすれば,彼らと協力することでその同定は実践的に不可能ではないと思いました。

岩田 研究には,人材を含めた環境が重要なのですね。そのように周囲の環境にまで目を向けられることがすごいです。

柳沢 運も良かったのだと思いますが,自分自身を含めてどのようなリソースがあるかを冷静に分析はしていましたね。また,その研究には何百万円という費用が必要だったものの,眞崎先生の研究室には研究費が潤沢にあったことも幸いでした。

 研究費も非常に重要な要素なので,資金のない研究室に行くことはお勧めしません。僕が眞崎先生の研究室を選んだのは,大きなグラントを獲得しておられたことも理由の一つでしたから(笑)。その上で,眞崎先生が自由にやらせてくれたことも大きかったですね。

岩田 では先生は,研究室は興味のある領域ではなく,環境重視で選んだほうがよいとお考えですか。

柳沢 医学生理学はどの領域にも面白いネタが転がっているので,研究室を選ぶ時点では領域はあまり関係ありません。どんなに優秀な学生であっても,最初は何も知らないに等しい。ですから,環境や雰囲気が良く,プロダクティブで,研究に対する哲学が自分と合っているところを選んだほうがいいと思いますよ。

岩田 先生が成功された一番の要因は,運などではなく,環境を見極め,分析する能力が高かったからだという印象を受けます。

同僚への反論から始めた研究でオレキシンを発見

岩田 渡米後のテキサス大のサウスウェスタンメディカルセンターの研究環境はいかがでしたか。

柳沢 医学専門のキャンパスとして,特に基礎研究では米国でも超有名で,非常に素晴らしい研究環境でした。医学部を卒業して6年目の1991年に渡米し,PI(Principal Investigator)として何もないところから自分の研究室を立ち上げることになったのですが,なんと両隣はThomas C. SüdhofとBruce A. Beutlerの研究室でした。彼らは当時行っていた研究で後にノーベル賞を受賞しています。

岩田 それはすごい! その後の基礎医学を牽引していく研究者たちが集っていたのですね。先生は渡米後すぐ,オレキシンの発見につながる研究に着手されたのでしょうか。

柳沢 しばらくはエンドセリンに関する研究を続け,興味深い発見をいくつか論文として『Cell』誌などに発表することができました。ただ,そのころになると研究の中心が臨床応用へとシフトし,もう自分の手を離れたと感じるようにもなっていました。実際,その数年後の2001年にはエンドセリン受容体拮抗薬が肺高血圧症の治療薬として上市されています。自分が発見したものが臨床応用されていくことにうれしさを感じる反面,エンドセリンについては自分なりに十分取り組んだという達成感もあり,新しいことを始めようと考えました。

岩田 血管収縮と睡眠覚醒は,まったく別の領域です。オレキシン発見に至る研究を,なぜ始めることにしたのかが気になります。

柳沢 睡眠覚醒に関する研究をしようと思ったわけではなく,リガンドが不明で生理機能がわかっていない「オーファン受容体」に関する研究を始めたのです。当時はヒトゲノムプロジェクトが進み,オーファン受容体が多く発見されていた時代でした。

 僕の斜め向かいの研究室に,核内のオーファン受容体研究で名を馳せていたDavid Mangelsdorfがいたのですが,なぜか僕のところへオーファン受容体の面白さをしきりに自慢しにくるのです。でも,核内受容体をコードする遺伝子って全部で40個しかないんですよ。僕らが発見したエンドセリン受容体はGタンパク質共役型受容体(GPCR)だったので,なんとなくGPCRをコードする遺伝子の数を調べてみたら感覚受容体を除いても400個もあることがわかりました。核内受容体の10倍です。GPCRのほうが「宝の山」なのだと彼に反論すると同時に,僕もオーファンGPCRの新規リガンドの探索をやってみようと思った。そして,オーファン受容体発現細胞株を用いたアッセイによって発見した新規の内因性リガンドが,オレキシンだったのです。

自由でなければ研究はできない

岩田 オレキシンも受容体拮抗薬が上市され,臨床応用が進んでいます。常に臨床応用を視野に入れて研究に取り組んでいるのでしょうか。

柳沢 実はあまり意識していなくて,臨床応用はあくまでも結果です。最初から臨床応用を意識しすぎてしまうと,自分を縛ることになりかねません。ただ,GPCRをターゲットとする既存の医薬品の多さを考えれば,GPCRを研究対象とする時点で,研究がうまくいけば臨床応用につながるかもしれないという思いは確かにあるのですが,研究のゴールをそこに定めていたわけではなかった。エンドセリンも同様で,血管収縮因子が見つかれば関連する疾病の病因解明や治療薬の開発につながる可能性が高いことはわかっていたけれど,それを狙っていたのではありません。

岩田 では,先生にとっては何が研究のモチベーションに?

柳沢 “好奇心”が何よりのモチベーションですね。人の役に立つ研究がしたいと思うのは立派なことですし,否定するつもりもありませんが,僕にとって絶対的なモチベーションにはなり得ません。臨床での問題を出発点とすると,研究に制限が生じてしまうので,驚くような発見をするのはなかなか難しくなると思います。まして上司に言われたことだけをやっているのはもっての外です。当機構の学生たちにも,自分が本当に面白いと思ったことに取り組むよう伝えています。

岩田 基礎研究の道に進むのであれば,早期から研究の道に進むべきなのでしょうか。

柳沢 それは人によると思います。基礎研究の分野で活躍している方の中にも臨床を何年も経験した方はたくさんいますから,どちらがいいのかは一概には言えないですね。ただ臨床が長くなると,その領域に縛られてしまう可能性は高いかもしれません。

岩田 専門とする領域をきちんと持つことも大切だと思うのですが。

柳沢 もちろんそれも重要なことですが,研究対象としての問いを選択していく上では,特定の領域に縛られることは選択の自由を奪う恐れがあります。僕の中では,研究というのは自由だからこそできるものなので,領域を限定しすぎないほうがよいと思います。

 論文不正の問題も根は同じで,自由に,自分が心から面白いと感じたことをやっていれば,不正は絶対に起こりません。面白いと思うから真実を知りたいのであって,その真実をねつ造してしまっては面白くないでしょう? インパクトファクターの高い雑誌に論文を出すことや,上司に認められることなど,ゴールが別のものにすり替わってしまった瞬間に不正は芽生える。ですから,真実を知ることに生きがいを見いだせるかどうかが非常に重要なのです。

「真実は仮説より奇なり」のマインドで

岩田 最後に,医学生や研修医にアドバイスをお願いします。

柳沢 僕は3つのことを伝えるようにしています。1つ目が「若いうちに一度は海外で暮らしましょう」。今の日本の若者は内向き過ぎるきらいがある。海外に住むことで初めて見えてくる日本の良さもあるので,できれば数年単位で海外に住んでみてください。

 2つ目は,「良い問いを見いだすことは,問いに答えることよりも難しい」ということ。一流の研究者とそうでない人を分かつのは,まさにここです。「問い」を「切り口」と言い換えれば,研究に限らずあらゆる分野に当てはまります。

岩田 確かに,良い問いを立てることは誰にでもできることではありません。

柳沢 最後が,「事実は小説より奇なり」という言葉になぞらえて最近作った言葉で,「真実は仮説より奇なり」。オレキシンの生理的役割を解明したときがまさにそうで,この言葉は僕の実感であると同時に自戒でもあります。僕らはオレキシン産生細胞が脳内の外側視床下部に局在していたことから,当初オレキシンは摂食制御に関与すると考えていたのです。ところが,マウスの夜間の行動を観察してみたところ,睡眠覚醒に関与することがわかりました。

岩田 摂食制御にこだわっていたら,その発見はできていなかったかもしれませんね。

柳沢 ええ。結局のところ,仮説は人間が小さな頭で考えるストーリーにすぎないということです。仮説は実験をデザインしていく上で必要なものですし,仮説を軽んじているわけではありません。ただ,データが真実の一部を切り取ってきたものである以上,僕たち研究者は自分の仮説を目の前のデータよりも優先しては絶対にいけない。このことをぜひ心に留めて,研究に取り組んでもらいたいです。

インタビューを終えて

  卒後早期より数々の発見をされ,現在も研究の最先端で活躍されている柳沢先生とお話しすることができ,研究の世界にも興味がある私にとって,とても刺激的な時間でした。

 また,私は柳沢先生と同じく,幼少期から色々な楽器に親しんできたこともあり,先生の学生時代のエピソードや現在の演奏活動といった話についても,収録時には興味深く伺うことができました。

 研究に対する姿勢として,「初めから臨床応用を意識するのではなく,本当に楽しいと思うことを自由にやることが,研究に対する一番のモチベーションとなる」との言葉が特に印象的で,そうした考え方を,私自身の「やりたいこと」を見つけていく上で,大切にしていきたいと感じています。また,広い視野を持ち,ベストな環境を追い求め,見極めることの重要性も学び,卒後の進路を考えるとても良い機会となったインタビューでした。

(岩田直也)

(了)


やなぎさわ まさし氏
1985年筑波大医学専門学群卒,88年同大大学院基礎医学系博士課程修了(薬理学)。大学院在学中の87年には血管収縮因子エンドセリンを発見した。同大講師,京大講師を経て,91年より米テキサス大サウスウェスタンメディカルセンター准教授兼ハワードヒューズ医学研究所准研究員,96年同センター教授兼同研究所研究員。98年には睡眠覚醒に関与する神経伝達物質オレキシンを発見。2003年米国科学アカデミー正会員に選出。10年内閣府最先端研究開発支援プログラム(FIRST)中心研究者,筑波大教授を兼任。12年には世界トップレベル研究拠点プログラム(WPI)への採択を受け,国際統合睡眠医科学研究機構(IIIS)を設立し,機構長に就任した。16年紫綬褒章を受章。