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第2829号 2009年5月11日


論文解釈のピットフォール

第2回
アブストラクトと図の斜め読みはあぶない

植田真一郎(琉球大学大学院教授・臨床薬理学)


前回からつづく

ランダム化臨床試験は,本来内的妥当性の高い結果を提供できるはずですが,実に多くのバイアスや交絡因子が適切に処理されていない,あるいは確信犯的に除 去されないままです。したがって解釈に際しては,“ 騙されないように” 読む必要があります。本連載では,治療介入に関する臨床研究の論文を「読み解き,使う」上での重要なポイントを解説します。


 新しい臨床試験論文が出たら,きちんと全部読んでいますか? 最近はいくつかの試験をまとめた二次資料も多く,すべてを読まない人も多いかもしれません。かくいう私もタイトルを見て面白そうならサマリーを見て,という程度です。しかし,あなたの処方を変えるかもしれないような論文は(そんなに多くはありませんが),きちんと読んだほうがよいです。二次資料が悪いわけではありませんが,誰が作成した二次資料なのかよく確認しましょう。

PECOで素早く読み取る

 まず,宣伝パンフレットには気をつけましょう。図1はカプランマイヤー曲線と呼ばれるのもので,臨床試験の論文でよく見かけます。左の図はスコットランドで行われたWOSCOPS研究(文献1)で,プラバスタチン(高脂血症で使用されるスタチン系薬剤のひとつで,日本人により開発された)とプラセボを比較したものです。右の図は,日本で行われたMEGA研究(文献2)でプラバスタチンと食事療法の比較で,対象はいずれも高脂血症の患者さんです。まったく同じではないにしろ,この2つのグラフは似ていますね。もし研究のサマリーだけ読んで済ませたいとしたら,どちらにも「プラバスタチンは高脂血症患者の冠動脈疾患イベントを30%程度有意に抑制する」と書いてあります。

図1(上),図2(下) WOSCOPSとMEGA研究の結果(冠動脈疾患のカプランマイヤー曲線)(文献12より改変)
図1 プラバスタチンの一次予防試験であるWOSCOPS研究とMEGA研究の最も重要な図(冠動脈疾患の発生)を並べたものです。これを見ると,両者は同じ結果に思えます。
図2 図1と同じグラフですが,Y軸を揃えてあります。こうすると全然違う結果だとわかります。

 ところがこの2つは,いろいろな意味でまったく違うグラフなのです。EBMの教科書などには自身の臨床的疑問の定式化として,まずPECO(Patient, Exposure, Comparison, Outcome)のかたちにすることが勧められています。論文を読むときも同じです。論文が自分の臨床的疑問に答えられるかどうかを判断するためにも,PECOを素早く読み取ることが必要です。

 この2つの論文のPECOを簡単に表にしてみました。ずいぶん違う点があります。先ほどの図1のグラフの縦軸を見てください。左は12%まで書いてありますが,右は4%までです。ですから,MEGA研究のカプランマイヤー曲線をWOSCOPS研究のそれに重ねてみるとわかるのですが(図2),そもそも全体の「冠動脈疾患イベント」の発生率が異なるのです。つまり,Pが違うということになります。

 WOSCOPS研究とMEGA研究のPECOを比較
  WOSCOPS MEGA
Patient 高コレステロール血症(270mg/dl)のスコットランドの中年男性 40-70歳の高コレステロール血症(242mg/dl)の男性および閉経後女性(68%)
Exposure プラバスタチン40mg プラバスタチン10mg
Comparison プラセボ 食事療法のみ
Outcome 心筋梗塞,冠動脈疾患死 心筋梗塞,突然死,狭心症,冠動脈血行再建

図2 アスピリンとクロピドグレルを比較したCAPRIE研究の結果(文献3より改変)
クロピドグレル群とアスピリン群の脳梗塞,心筋梗塞,新血管死亡リスクを比較したものです。カプランマイヤー曲線は一見差がないように見えますが,有意差があります。

 また,実は「冠動脈疾患イベント」の定義,すなわちOが違います。WOSCOPS研究のほうは非致死性心筋梗塞および冠動脈疾患による死亡ですが,MEGA研究では心筋梗塞のほかに狭心症やCABG,経皮的冠動脈インターベンションなどが含まれています。したがって,MEGA研究のカプランマイヤー曲線を心筋梗塞発生だけで描いた場合,横軸をWOSCOPSとそろえると見えなくなってしまうかもしれません。

 EとCに関してもWOSCOPS研究はプラセボとプラバスタチンを二重盲検で比較した試験ですが,MEGA研究では「食事療法」と「食事療法+プラバスタチン」という治療方針の比較であることから,まったく違います。プラバスタチンの用量も異なります。当然MEGA研究では,主治医も患者さんにもどちらの治療群に属しているか,わかるようになっています。ですから評価の方法がまったく違うわけです。

 以上は,結論だけさっと見ると同じような研究でも,その結果の意味するところは全然違うことがある,という例です。ですから,PECO,つまり対象となる患者さんの定義や診断基準,試験治療と対照治療の詳細,評価したアウトカムとその診断基準,二重盲検かそうではないか,実際にどのくらい評価するアウトカムが発生したのかなどよく読んでいないと混乱します。

 最近は「複合エンドポイント」といっていろいろなアウトカムを混ぜて評価する試験が多く,混乱させる因子はますます増えています。

エビデンスの限界

 どんなにきめ細かく精確に論文を読んでもむなしくなることが多々あります。それは,そのエビデンスがいかに信頼性が高く患者さんに使いやすいものであったとしても,医療における価値を判断することは難しいからです。

 図3は,クロピドグレルという抗血小板薬をアスピリンと比較した臨床試験の結果を示したものです(文献3)。今回は詳しい説明はしませんが,クロピドグレル群で5.32%,アスピリン群で5.83%の心血管イベント(心筋梗塞,脳卒中,心血管死亡)が発生し,クロピドグレルはアスピリンと比較して「有意に」(p=0.043)リスクを減少させたと報告されています。

 しかし,もしこの研究が各治療群1000人を対象に実施されていたら,心血管イベントはそれぞれ53人と58人で一目で差はありませんね。この研究での有意差は,対象が1万9000人であればこそ生じたわけです。もちろんこの結果は,もともと差がないのにたくさん集めたから生じたものではなく,わずかな差を検出できる対象患者数を研究デザインの段階で設定してあったということなのです。

 しかし,この差が医療として価値があるのか? という問いには明確な根拠を持って答えられません。EBMの教科書をみると,NNT(Number needed to treat)という指標が記載されています。この研究の場合,絶対リスクの差(引き算のリスクの差)は0.51%ですから,約200人(これがNNT)をアスピリンからクロピドグレルに変更すると,1人の心血管イベントを抑制できることになります。

 ただ,この効率が良いか悪いかを客観的に判断する根拠はないのです。薬剤の値段,目の前の患者さんがこの試験結果を使ってもよいかどうかの判断,より長期の安全性,他の治療との関連,薬理遺伝学的な情報,患者さんの価値観などを考えた上で(その時点で得られない情報もある),その治療の価値を判断するのは結局主治医になってしまいます。本連載では,このあたりの葛藤についても適宜触れていきたいと考えています。

つづく

参考文献
1)the West of Scotland Coronary Prevention Study Group. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med. 1995;333:1301-07.
2) MEGA Study Group. Primary prevention of cardiovascular disease with pravastatin in Japan(MEGA Study):a prospective randomised controlled trial. Lancet. 2006;368(9542):1155-63.
3)CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events(CAPRIE). Lancet. 1996;348(9038):1329-39. 連載一覧