【寄稿】

未承認薬ヒドロキシクロロキンが国内承認されるまで

横川 直人（東京都立多摩総合医療センター リウマチ膠原病科医長／日本ヒドロキシクロロキン研究会事務局）

　「日本ではこの薬なしで，どう全身性エリテマトーデス（SLE）の治療をしているのか」。2015年11月，米国リウマチ学会の会場で，3時間にわたり同じ質問を何度も受けながら，米国でリウマチ膠原病フェローとなった8年前に同じ疑問を抱いていた自分を思い出していた。

　ヒドロキシクロロキン（HCQ）はSLE，皮膚エリテマトーデス（CLE），関節リウマチに対して世界中で用いられている古い薬で，もともとは抗マラリア薬として開発された。比較的安価で安全性も高いことから，WHOの「必須医薬品モデルリスト」^1）に収載されている数少ないリウマチ膠原病治療薬だが，日本では専門医にもあまり知られていない^2）。海外では臓器合併症を有さないSLEに対して抗マラリア薬（主にHCQ）が第一選択として長年使用されてきた。最近は，SLE患者の臓器合併症予防や生命予後改善の効果が示されたため，SLE全例で投与が検討されるようになった。日本は抗マラリア薬がない状態でステロイドによる診療に長年慣れているという背景から，海外での生活経験を持つ人を除き，医師も患者も誰も困っていないというガラパゴス化が生じていた。

副作用の甚大な被害で，日本で販売中止になったクロロキン

　太平洋戦争では戦死者よりもマラリアによる病死者が多いと言われている。クロロキン（CQ）は，1934年に抗マラリア薬としてキニーネの構造を基にドイツで合成された。第二次世界大戦中に，キナの木の産地であるインドネシアを日本が占領し米国への供給が絶たれたことで，天然でなく合成の抗マラリア薬の開発が加速し，1955年に米国でのHCQ承認に至った。

　世界的なクロロキンの使用による耐性株の拡大により，抗マラリア薬としてのCQとHCQの使用は現在では激減したが，第二次世界大戦中に抗マラリア薬の投与を受けていた兵士の関節痛などの症状が改善したことを契機に，エリテマトーデスや関節リウマチの治療薬として広く使用されるようになる^3）。しかし，1959年にHobbsらがCQの副作用としてクロロキン網膜症を報告し^4），米国では1962年に警告文書が全医師に発令された。その後，網膜毒性の低いHCQが主に使用されるようになったことと，網膜症のスクリーニング方法が確立して適正使用が可能になったことで，重篤な網膜症については回避できるようになった。

　日本でもCQは1955年に販売され，日本でのみ慢性腎炎，ネフローゼ，てんかんに効能追加が行われた。1962年に網膜症が副作用として報告されたものの，警告が1970年と遅れたことに加え，日本独自の効能追加のため，網膜症の被害が甚大となり，1974年にCQは販売中止に至った^5）。これを受け，「クロロキン被害者の会」は1977年に国と製薬会社を相手に刑事訴訟を起こしたが，1995年に最高裁で国の責任は否定され結審している。

さまざま困難が予想されたヒドロキシクロロキンの開発

　世間でも広く話題になっているドラッグ・ラグは，海外の新薬が国内承認されるまでの時間差として扱われることが多い。しかしながら，“世界の標準的治療薬が国内で承認されていない状況”もドラッグ・ラグである。この状況はさらなるドラッグ・ラグを招くものであり，深刻な状況と言える。実際，近年SLEの新規薬剤の開発が海外で活発になる中，標準的治療薬であるHCQを持たない日本は国際共同治験への参入が難しくなっていた。

　2009年5月，当時の自民党政権が補正予算753億円を投入し，未承認薬の開発を支援することを決定したとのニュースを，杉井章二先生（都立多摩総合医療センターリウマチ膠原病科）から知らされたとき，私はまだ米国にいた（実際には，その後の政権交代により予算は100億円となった）。その年の7月に帰国した私は，まずクロロキン被害者の会代表を務める横沢軍四郎氏に相談をし，難病患者・薬害被害者両方の立場から助言をいただいた。そしてHCQの日本への導入を推し進めるべく，古川福実教授（和歌山医大皮膚科）と山本一彦教授（東大アレルギー・リウマチ内科）によって，「日本ヒドロキシクロロキン研究会」が結成された。なお，この研究会の名称は，HCQがSLEの再燃を抑制することを実証した「Canadian Hydroxychloroquine Study Group」^6）に由来している。

　11月に行われた研究会の最初の会合翌日，第1回「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議」に，HCQの開発要望書を提出した。翌年の12月，会議でHCQの必要性が認められ，国から企業に対して開発要請が提出された。

　未承認薬の開発は，公知申請が可能な適応外薬と比べ巨額の費用を要することが知られている。それに加えHCQは，特許切れによって後発品の多い安価な薬剤であること，クロロキン網膜症の歴史を有することなどから，開発リスクは一層高い。開発企業の決定は難航が予想されたが，幸いなことに2011年に開発企業決定（サノフィ株式会社）の連絡を受けた。

産官学連携で国内承認が早期に実現

　SLEは病態が複雑であり，臨床試験を成功させることは極めて難しい。薬剤開発の困難さは，米国においても2012年にベリムマブ（日本未承認）が承認されるまで，SLE治療薬はステロイドとHCQのみであったという事実からも推察できるであろう。そしてHCQは薬が古いことから，海外では公表された論文データなどに基づいて承認が行われており，現在の医薬品の許認可に係る規制要件を満たす開発治験は行われていない。非臨床データも限られており，有効性や安全性を示すデータについてもほとんどが観察研究によるデータなのである。

　HCQの世界初の開発治験を日本で行うに当たり，有効性をどのように評価するかが問題であったが，慶大が大学病院として初めてHCQを導入したことがブレイクスルーとなった。その後，和歌山医大，聖路加国際病院，都立多摩総合医療センターも参加して行われたコホート研究^7-9）の結果から，Werth氏が新たに開発したCLE指標（CLASI）を用いることにした。とはいえ，HCQの有効性を治験で証明することはまさに挑戦であったと言える^10）。2015年11月の米国リウマチ学会において今回の治験に関する発表^11）を行い，HCQの世界初の開発治験の結果として高い評価を得られたことは大変うれしく思う。

　本治験において日本ヒドロキシクロロキン研究会は，学術的な点に関するサポートを全面的に行うとともに，関連学会での調整を行った。治験は2012年4月に始まり，全国22施設の皮膚科，リウマチ膠原病科，眼科の協力を得て予定通り終了し，2015年7月にSLEとCLEに対する効能が承認された。今回の治験は製薬会社による開発であり，医師主導治験ではない。製薬会社開発部の高橋俊也氏の強力なリーダーシップと，臨床・非臨床の専門的な開発チームメンバーの存在がなければ，これほど早く承認までこぎつけることは難しかったであろう。

眼科スクリーニングによって重篤な副作用の回避を

　さまざまな有効性が期待されるHCQだが，日本における現時点での適応はあくまでもSLEとCLEであり，安易な適応外使用は避けながら「育薬」していくことが大切である。HCQによる網膜症に備えて適正使用（特に投与前および少なくとも年に1回は眼科でのスクリーニング）を行うことで，早期の網膜毒性を発見できれば，重篤な網膜症の発症を防ぐことは可能である。処方医は，日本皮膚科学会，日本リウマチ学会発行のガイドライン^12,13）を参考にしていただきたい。また近日，日本網膜硝子体学会からも眼科ガイドラインが発行される予定なので，眼科医はこちらも参考にしていただきたい。

　どんな医薬品であっても，未承認薬を個人輸入で使用し続けることは避けるべきであろう。国による医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議，新薬創出・適応外薬解消等促進加算，治験・臨床研究ネットワーク体制の推進，PMDA審査員の増員，製薬企業による希少疾患治療薬の開発方針，国際共同治験の促進といった多面的な取り組みにより，歴史的に山積したドラッグ・ラグ問題はゆっくりとではあるが着実に解消されつつある。もし本当に必要な薬が未承認であった場合，医師や患者は諦めることなく，ぜひ「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議」に要望を出すことをお勧めする。

◆参考文献
1）WHO. WHO Model List of Essential Medicines（19th List）.2015.
2）J Rheumatol. 2012［PMID : 22661421］
3）Lancet. 1951［PMID : 14874500］
4）Lancet. 1959［PMID : 14402143］
5）Lancet. 1979［PMID : 87869］
6）N Engl J Med. 1991［PMID : 1984192］
7）J Dermatol. 2012［PMID : 22168306］
8）J Dermatol. 2013［PMID : 23216212］
9）Mod Rheumatol. 2012［PMID : 21842436］
10）Mod Rheumatol. 2012［PMID : 22581095］
11）Yokogawa N, et al. A double-blind, randomized, parallel-group study of hydroxychloroquine on cutaneous lupus erythematosus in Japan （abstract）. Arthritis Rheumatol. 2015; 67 （suppl 10）.
12）古川福実，他．ヒドロキシクロロキン適正使用の手引き．日皮会誌．2015；125（11）：2049-60．
13）日本皮膚科学会．ヒドロキシクロロキン適正使用のための手引き（簡易版）.／日本リウマチ学会．皮膚エリテマトーデスおよび全身性エリテマトーデスに対するヒドロキシクロロキン使用のための簡易ガイドライン．2015.

よこがわ・なおと氏
1998年神戸大医学部卒。舞鶴市民病院，在沖米海軍病院，みさと健和病院，米国セント・ピーターズ大病院内科レジデント／チーフレジデント，米国ペンシルバニア大リウマチ膠原病フェローを経て，2009年より都立多摩総合医療センターリウマチ膠原病科に勤務。日本ヒドロキシクロロキン研究会事務局としての活動の他，結晶性関節炎を偏光顕微鏡で自ら診断する「一滴診断」の普及活動，関節リウマチの簡単な指標の普及活動などを行っている。日本リウマチ学会専門医，米国リウマチ膠原病専門医。