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第3049号 2013年10月28日


【座談会】

QOVの追究,生物製剤,再生医療……
眼科医療の新しいスタンダード
吉村 長久氏(京都大学大学院医学研究科 眼科学 教授)=司会
後藤 浩氏(東京医科大学眼科学教室 主任教授)
谷原 秀信氏(熊本大学大学院生命科学研究部 眼科学分野 教授)
天野 史郎氏(東京大学大学院医学系研究科 眼科学教室 教授)


 この十数年で大きな進歩がみられた眼科診療領域。病態理解の進展や機器の開発によって診断と治療が変わり,失明の回避だけでなく視覚の質も追究されるようになった。また,近年ではiPS細胞を用いた臨床試験も注目されており,今後の発展が期待される。本座談会では眼科領域のエキスパートとして第一線で活躍する4氏に,新しく変わった眼科医療と未来への期待をお話しいただいた。


失明の防止から視覚の質向上へ

吉村 眼科領域では,ここ十数年の間に病態理解が進展し,同時に治療技術も飛躍的に向上したため,治療が大きく変化しています。これによって,診療における目標も,「見える/見えない」に挑戦する“失明の防止”から,より良く見える状態への復帰をめざす“QOV(視覚の質:quality of vision)の向上”へと転換してきています。

天野 最も象徴的な例が白内障手術の変化でしょう。高齢者に多い白内障は,現在日本で年間100万件の手術が行われており,社会的なニーズが大きい疾患です。以前から手術による治療が行われてきましたが,手術に用いる器械の技術革新が進んだことで,より小さいリスクで自然に近い見え方を実現することが可能になり,高齢者の視覚の質改善に大きく貢献しました。

谷原 緑内障治療も,かつては失明を防ぐことに主眼が置かれていましたが,最近では手術や投薬によって失明にまで至らないケースが増え,より質の高い見え方が求められるようになりました。高齢社会を迎えたいま,病気を抱えて長生きするのではなく,健康な長寿を実現していくことを,われわれ医療者も考えていかなければなりません。そのためには,ロービジョンケアの導入なども重要でしょう。

吉村 十数年前と比較して,いま患者さんからの治療要請が大きい疾患にドライアイがあります。これも視覚の質の向上が求められる疾患ですね。

天野 ええ。ドライアイの患者さんの数は,およそ1000万人,統計によっては2000万人とも言われていて,有病率が非常に高い疾患です。患者さんがQOV向上を求める典型的な疾患と言えるでしょう。特に現代社会は,VDT (Visual Display Terminals)作業が非常に増えていて,携帯電話やパソコンのモニター等を見続けることで瞬目回数が減るため,ドライアイになりやすい環境だと言われています。日本では基礎研究・臨床研究ともに以前から非常に盛んで,ドライアイ治療は世界の中でも最も優れているのではないかと思います。

後藤 患者さんがより質の高い視覚を求めるようになったという点では,強度近視の眼軸進行を食い止める予防的な治療介入も最近注目されていますね。

吉村 このように,眼科診療はこの十数年で社会から求められる治療が変わり,技術の進歩によってその選択肢も大きく広がってきました。本日は,そうした変化を振り返りたいと思います。

病態の理解が大きく変化した疾患は?

吉村 まずは病態理解が大きく変化した疾患をみていきましょう。神経眼科領域では,視神経炎の分類に変化がありましたね。

後藤 ええ。それまで特発性視神経炎と考えられていた疾患のうち,抗アクアポリン4抗体が陽性で,かつ視神経脊髄炎の診断基準を満たさない症例が,一定の割合で存在することが明らかになりました。また,抗アクアポリン4抗体陽性視神経炎の患者さんは,重症で予後不良なことが多く,再発も多いことがわかってきました1)。近年これらの患者さんに対しては血漿交換療法等の新しい治療が試みられていますが,確実に有効な治療法はいまだ確立されていないのが現状のようです。

吉村 決して満足できる予後ではありませんね。ただ,病態理解が進展したことの意義は大きいように思います。

後藤 同じく病態理解が進んだ眼炎症性疾患が,ぶどう膜炎の一種であるサルコイドーシスです。東医歯大の病理学教室の研究によると,サルコイドーシス症例の約8割の病変部肉芽腫内にアクネ菌が存在していることが病理組織学的に明らかにされました2)。ぶどう膜炎は原因が多岐にわたり,治療にも難渋することが少なくありませんが,サルコイドーシスに関しては,アクネ菌が発症に関与しているとなると,今後治療方法が大きく変化していくかもしれません。

吉村 角膜領域では,感染症の分子生物学的な顕微鏡検査が進みましたね。

天野 ええ。最近では,採取した検体を分子生物学的手法(ポリメラーゼ連鎖反応法:Polymerase chain reaction;以下,PCR法)で検査する方法が開発されています。

 例えば,これまで原因がわからなかった免疫健常者に起こる虹彩炎や角膜内皮炎の一部の症例について,サイトメガロウイルスDNAがPCR法によって前房水から検出され,このウイルス感染が原因であることが明らかにされました3)。今では確定診断をする際の検査としてPCR法が用いられています。この疾患もそれまで治療に難渋していたのですが,サイトメガロウイルスが原因菌と判明したため,ガンシクロビルなどの薬が治療の選択肢に加わっています。

後藤 PCR法を用いた診断は,ぶどう膜炎でも普及しつつあります。やはり,従来であれば特定できなかった原因不明の症例について,眼内液などの微量な検体を用いた網羅的なスクリーニングによって原因菌が特定され,適切な診断とともに的確な治療が選択されるようになってきました。患者さんへの負担が少なく,検査の感度やスピードも向上しており,一昔前とは大きく変化していると言えます。

吉村 新しい検査法の導入によって,病態理解が進み,新たな治療法が確立されるのは素晴らしいことです。その他の疾患でも解明が期待されます。

 緑内障では,疫学調査によって初めて病態の実態が把握されました。

谷原 以前は高眼圧による視神経症と理解されていた緑内障ですが,緑内障学会が大規模疫学調査「多治見スタディ」()において住民を対象に緑内障検診を行ったところ,緑内障と診断された人のうち約70%は,眼圧が高くない“正常眼圧緑内障”であることが明らかにされました。「緑内障=高眼圧」というそれまでの常識が大きく覆されたのです。

吉村 これは日本だけにみられる傾向なのでしょうか。

谷原 最初はそう考えられていたのですが,アジア諸国でも同様のデータが報告され,共通の問題であることがわかっています4)。疫学調査の結果からは,緑内障の原因として眼圧以外に近視と加齢が挙げられており,それらの相互関係が新たに論じられるようになりました。

画像診断技術の進歩によって疾患概念がとらえ直される

谷原 多治見スタディで明らかにされたもうひとつの重要な点は,緑内障と診断された症状はすべてが同一ではなく,異なる要因から同一の症状がもたらされている可能性が指摘されたことです。

吉村 緑内障という疾患概念そのものを,もう一度本質的に考え直す時機に来ているのかもしれませんね。

谷原 そこで今後非常に有用だと思っているのが,網膜硝子体領域でここ数年大きく発展したOCT(optical coherence tomography:光干渉断層計)をはじめとするイメージング技術です。視神経や網膜に生じていることを,客観的かつ定量的にとらえることができるため,疾患概念を見直すのに非常に有益な情報となるのではないでしょうか。

吉村 イメージング技術の進化は,この十数年で眼科領域に大きな変化をもたらしました。画像による診断も普及し,それまでは経験を積んで熟練した医師だけができた特殊な診断や治療が,きちんと研修を受けた眼科専門医であれば誰でもできる知識と技術になった点も重要です。

後藤 誰にでもできるという点に加えて,患者さんへの侵襲がないという点も,診断時の検査として非常に有用ですね。

天野 網膜領域だけではなく前眼部領域でも,先進医療としてOCTが使われるようになっていて,おそらく近々保険適用になるのではないかと思います。従来は細隙灯顕微鏡を基本としていましたが,それでは隅角など見えない部分があったので,OCTは新しい役割を担う器械として重宝されています。

吉村 こうした器械をうまく活用しながら,診断や治療の普遍性を担保していくことが,今後の重要な課題ですね。

生物製剤,免疫抑制薬,新規治療薬が予後を改善する

吉村 治療においてもさまざまな変化がありました。新規薬剤の登場によって劇的に変化したのはベーチェット病だと思うのですが,いかがでしょう。

後藤 同感です。ベーチェット病と言えば,以前は眼の炎症発作(ぶどう膜炎)を繰り返して最終的には失明に至ることの多い疾患と認識されていたかと思います。それが2007年に生物製剤であるインフリキシマブが保険適用になって以来,視機能の維持が可能な疾患となりました5)。すなわち,これまでなら失明を回避できなかった患者さんが視力を失わずに済むようになったのです。

 ベーチェット病だけではありません。その他のぶどう膜炎の治療においても,それまで副腎皮質ステロイドしかなかった選択肢が,生物製剤や免疫抑制薬という新たな治療薬の登場によって広がり,患者さんの予後改善に大きく貢献しました。

吉村 生物製剤が登場したことのインパクトは絶大でしたね。

後藤 現在,インフリキシマブに続く新たな生物製剤等の臨床治験も実施されているので,今後の新たな展開が期待されます。

 また,従来からぶどう膜炎治療の中心的役割を担ってきたステロイドも,これまでは点眼薬と内服薬中心であったのが,海外ではDrug Delivery System(薬物送達システム)を応用した徐放性製剤タイプが広まりつつあります。これは薬の成分が眼の中にだけ少しずつ放出され続けるタイプの薬で,長期間にわたって眼内の有効濃度を一定に保つことができ,かつ全身への移行はほとんどないことから,重篤な副作用を回避できるという利点があります。今後はこうした新しい発想と技術に基づいた薬物療法の応用・展開が期待されます。

吉村 前眼部領域では,ドライアイの治療薬の進歩が著しいですね。

天野 ドライアイの原因は層別に異なると考えられていて,例えば油層に異常がある場合は油を作るマイボーム腺の治療薬,液層の水分異常の場合は人工涙液を外から補ったり,ムチン層の異常にはムチン分泌を促したりする薬剤が,それぞれ登場しています。ドライアイと一括りにして治療するのではなく,層別に診断し,それに応じた治療の選択が今後は求められるでしょう。

吉村 日本と欧米とでは,ドライアイの疾患概念が違うと言われていますが。

天野 ええ。欧米ではドライアイの原因はまず炎症にあり,涙液浸透圧が上昇して角結膜上皮障害に至っていると考えられています。一方日本では,先に涙液の異常があり,炎症は後から生じてさらなる涙液異常をもたらしていると考えられています。長年にわたって議論されていますが,いまだにどちらが正しいか決着はついていません。

患者のアドヒアランスを高める治療を

吉村 加齢黄斑変性(Age-related Macular Degeneration;以下,AMD)は,新しい治療薬の登場によって潜在的にいた患者が表面化しました。私が眼科医になったころには,それほど患者数は多くありませんでしたが,現在では,推定69万人と言われています。

 それまでのAMD治療は,光線力学療法(photodynamic therapy:PDT)が中心でしたが,血管内皮細胞増殖因子(vascular endothelial growth factor:VEGF)の影響が明らかにされ,抗VEGF製剤(抗血管新生薬)による治療が可能になり,現在では3種類の薬が認可されています。しかし,これらの薬は1回当たりの費用が大変高額なため,患者の経済的・身体的負担を考慮すると,投薬と光線力学療法の双方を組み合わせて最適な治療を選択していかなければなりません。

谷原 緑内障でも,薬の選択は患者のアドヒアランスの観点から非常に重要です。緑内障治療では, 10年前にプロスタグランジン(以下,PG)製剤が導入されて以降,投薬の選択肢が大きく広がっているのですが,逆に選択肢が広がり過ぎてどのように患者のアドヒアランスを得ていくかが問題となっています。また,緑内障は自覚症状が少ないことからも,アドヒアランス不良を招きやすい疾患です。実際に,緑内障患者のアドヒアランスを調べた研究では,患者から直接聞き取った服薬状況は必ずしも事実を反映しておらず,点眼においては6-7割しか守られていません。また,アドヒアランス不良は,緑内障治療開始後に失明に至るリスク要因としても知られています。

吉村 患者さんの治療への能動性を維持するのは,なかなか難しいですね。

谷原 こうした背景から,より患者さんの生活実態に即した治療を行うべく,緑内障患者にはPG製剤とβ遮断薬を組み合わせた配合薬を処方して瓶数や点眼回数を少なくするなど,良好なアドヒアランスを意識するようになってきています。

器械の進歩がもたらした最新の眼科手術

吉村 進歩した外科的治療と言えば,白内障手術は数十年前と比べると飛躍的に技術革新が進んだように思います。

天野 そうですね。昔と比較すれば,術後の見え方の質は大きく向上しています。これを実現した技術が,超音波水晶体乳化吸引術の開発と,折りたたんで挿入できるフォールダブルレンズという眼内レンズの開発です。白内障手術を行うためには,以前は約1 cm幅の切開が必須だったのが,これらの技術の進歩によって2-2.5 mm幅と短い切開で済むようになりました。このおかげで,乱視になるリスクが減っただけでなく,早い時期から視力が回復するようになりました。ほかにも,着色された眼内レンズや多焦点眼内レンズの登場により,術後も自然に近い見え方を実現できるようになっています。

吉村 さらに注目されているのが,フェムトセカンドレーザーの登場ですね。

天野 ええ。この器械の導入によって,白内障手術に限らずさまざまな前眼部手術において,より精密な切開が行えるようになりました。例えば角膜移植においては,以前はすべての角膜を切開して手で縫合するという手術を行っていましたが,現在は角膜を層別に手術するという低侵襲の技術が用いられ,患者さんの術後の見え方も良いと言われています。

吉村 まさに,QOVの追究ですね。

天野 白内障手術への応用も徐々に進んでいます。フェムトセカンドレーザーを用いれば,水晶体嚢の前面を手作業よりも再現性良く正確に切除することができます。特に,高機能レンズを移植する場合,より正確な切開が求められるのですが,これらの手術も容易になるでしょう。もし,このフェムトセカンドレーザーが手術のスタンダードになれば,いま私たちが行っているような手技は習得しなくてよくなるかもしれません。

谷原 こうした手術場面でもOCTが活用されているのでしょうか。

天野 白内障の手術に用いるフェムトセカンドレーザーには前眼部OCTが内臓されており,切開の深さなどの決定に欠かせない役割を果たしています。手術顕微鏡にOCTが組み込まれるのはもうしばらく先のことかもしれませんが,こうして手術時のOCT活用が進めば,いままで術者の目だけに頼っていた治療の判断が,もっと正確に客観的に行われるようになるかもしれません。

谷原 眼科医の手術の基本であった白内障手術が変われば,眼科領域における手術全体が変化することにもつながるでしょう。必然的に眼科教育にも影響が及ぶでしょうね。

吉村 治療法でもう一つ注目すべきなのが集学的治療です。失明を回避できるようになったという点で,貢献度は高いですね。

後藤 特に眼内に発生する悪性腫瘍には,眼球摘出が避けられない症例が多かったのですが,全身化学療法や新しい局所化学療法の導入によって,症例によっては眼球を温存できるようになりました。ただ,問題なのは治療を実施できる施設が限られている点です。

吉村 どこでも実施可能な治療法とは言い難いですね。

後藤 例えば乳幼児にみられ,放置すると死に至る網膜芽細胞腫に対しては,日本で開発され,今や全世界で実施されている抗がん剤の選択的眼動脈注入療法に注目が集まっています。しかし,本家の日本ではこれを実施できる医師(放射線科医)がわずか二人しかいません。

 また,以前は眼球摘出がスタンダードな治療法だったぶどう膜の悪性黒色腫も,この10年で重粒子線治療の有効性が証明され,眼球を温存できる症例が増えてきましたが,こちらも眼腫瘍に特化した治療を行っているのは今のところ重粒子医科学センター病院(千葉県)だけです。

吉村 眼科医には,こうした新しい治療法の知識をきちんと理解し,患者の窓口となって他科・他施設へとつなげる役割が期待されています。

■さらなる病態理解と予後改善をめざして

谷原 これからの発展が期待される眼科医療もあります。まずAMDや網膜色素変性症では,遺伝子診断とそれによる個別化医療が進んでいくでしょう。

吉村 網膜色素変性症は,ほぼすべての症例で遺伝子によるなんらかの影響があると考えられます。しかし,現在の分析方法では日本人患者の25-30%にしか遺伝子異常を見いだすことができません。次世代シークエンサーによる遺伝子解析が進めば,遺伝子検査によって疾患のなりやすさを診断できる日がくるかもしれません。また,これまで一つの病気だと思っていたものが,別の疾患に分類され直すことも起こり得るでしょう。

谷原 遺伝子解析が進めば,患者個人が持つ遺伝子情報に合わせた個別化医療も進むでしょうね。特にAMDについては,すでに日本人の疾患感受性遺伝子の検索が進められているため,他の疾患に先駆けて個別化医療が実現されるのではないでしょうか。

吉村 抗VEGF製剤の開発も進んでいますし,AMDにおける治療効果と各遺伝子との関連を調べた研究も行われています。今後,大きく変化していく領域と言えるでしょう。

 もう一つ,これから大きく変化する医療として忘れてはならないのが,再生医療の領域です。眼科では,体性幹細胞を用いた治療がすでに始まっています。

天野 角膜領域では, 10年ほど前から患者自身の体性幹細胞から作製した細胞シートを移植する角膜損傷の治療が行われてきました。なかには角膜移植が唯一の治療法となる疾患もあったものの,他者から移植を受ける場合,拒絶反応が大きな壁となって立ちはだかり,うまくいかない場合もありました。そのため,自身の細胞を用いる再生医療の進展は新たな治療法として非常に期待しています。

吉村 そして,今後ますます注目されるのが人工多能性幹細胞(iPS 細胞)を用いた治療でしょう。すでに今年の8月から「滲出型加齢黄斑変性」に対する臨床研究が開始されています。これは,患者の皮膚細胞から作製したiPS細胞をRPE細胞に分化させ,患者の網膜の黄斑部に移植する治療の安全性を確かめる臨床試験で,iPS細胞を用いた臨床試験としては世界で初めての試みとなります。

天野 体性幹細胞による実績もあるため,iPS細胞の臨床研究ではさまざまなリスクを考慮して万全の体制で挑むことが可能でしょう。

後藤 一方で,再生医療が今後クリアしていかなければならないのが,経済的な問題ではないでしょうか。現在デザインされている臨床研究のように,一つのiPS細胞から一人の治療しかできないとなると,相当の金銭的なコストがかかるようです。今後,治療を一般化・標準化させていくことを見据えると,こうした課題も避けては通れないでしょう。

谷原 iPS細胞は基礎研究でも注目されていて,病態の解明などに大きく寄与することが期待されています。例えば緑内障の場合,遺伝的要因があるとされるため,患者のiPS細胞を用いた研究が進めばその遺伝的背景が解明される可能性があるのです。

吉村 失明のおそれがある疾患と言われている緑内障や加齢黄斑変性,糖尿病網膜症などの代表的な眼疾患について,iPS細胞を用いた基礎研究が進めば,新たな治療法が確立されるかもしれません。眼科医療のますますの発展が,これからも期待されますね。本日はありがとうございました。

(了)


日本緑内障学会が岐阜県多治見市で2000-01年に行った大規模疫学調査。同市に在住する40歳以上の住民のうち無作為抽出法で選ばれた3870人が調査対象となり,このうち3021人(78.1%)が緑内障の検診を受診した。調査結果の詳細は,下記URLより。
http://www.ryokunaisho.jp/general/ekigaku/tajimi.html

文献
1)中尾雄三.視神経炎の新しい考え方――“抗アクアポリン4抗体陽性視神経炎”.臨床眼科.2009;63(13):1843-8.
2)江石義信.サルコイドーシスの病因論――感染症との関連――P. acnesについて.日本サルコイドーシス/肉芽腫性疾患学会雑誌.2011;31(1):81-3.
3)Koizumi N, et al. Cytomegalovirus as an etiologic factor in corneal endotheliitis. Ophthalmology. 2008;115(2):292-7.
4)Kim CS, et al. Prevalence of primary open-angle glaucoma in central South Korea the Namil study. Ophthalmology. 2011;118(6):1024-30.
5)Okada AA, et al. Multicenter study of infliximab for refractory uveoretinitis in Behçet disease. Arch Ophthalmol. 2012;130(5):592-8.


吉村長久氏
1977年京大医学部卒。大津赤十字病院眼科部長,京大助教授を経て,95年信州大教授,2004年より現職。日本眼科学会理事,日本網膜硝子体学会理事,日本眼循環学会理事,日本眼光学学会理事を務める。

後藤浩氏
1984年東京医大卒。米南カリフォルニア大 Doheny眼研究所研究員を経て,2002年より東京医大眼科学教室助教授,06年同教授,07年より現職。日本眼科学会理事,日本眼科手術学会理事,日本眼炎症学会理事長,日本眼腫瘍学会理事長,日本眼感染症学会理事を務める。

谷原秀信氏
1985年京大医学部卒。米南カリフォルニア大Doheny眼研究所や米マイアミ大Bascom Palmer眼研究所に留学後,京大医学部講師,天理よろづ相談所病院眼科部長を経て,2001年熊大医学部教授,10年より現職。13年より熊大病院長も兼任。日本眼科手術学会理事,日本緑内障学会理事を務める。

天野史郎氏
1986年東大医学部卒。武蔵野赤十字病院,米ハーバード大研究員を経て,98年東大医学部講師。2002年同助教授,10年より現職。日本眼科学会理事,日本眼科手術学会理事,日本角膜学会理事長,日本角膜移植学会理事長を務める。