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第2767号 2008年2月4日


新たな研究の発展に向けた取り組み
BMB(日本生化学会・日本分子生物学会合同大会)2007開催


 さる12月11-15日,パシフィコ横浜(横浜市)ほかにて,第80回日本生化学会(会頭=東大・清水孝雄氏),第30回日本分子生物学会(年会長=東大医科研・山本雅氏)合同大会,BMB2007が開催された。両学会は生命科学分野においてカバーする領域が多く重なっているが,相互に特徴的な研究領域を有するため,合同開催による両学会員の交流が新たな研究の発展,共同研究への足がかりとして期待される。本紙では,メタボリックシンドロームに関するシンポジウムを取り上げる。


 シンポジウム「メタボリックシンドローム――臓器連関と分子メカニズム」(座長=東大・門脇孝氏,東大・宮崎徹氏)では,中枢や膵β細胞,血管・マクロファージ,脂肪組織の代謝制御における役割と,それらの連関に携わる神経系や内分泌ホルモン,アディポカインなどの生理的意義,その機構の破綻による病態の生化学的・分子生物学的メカニズムに関する最新の知見が紹介された。

 はじめに中里雅光氏(宮崎大)が「消化管と脳を結ぶペプチド性摂食調節機構」と題し口演。摂食は脳と消化管,脂肪組織で産生される摂食亢進物質と抑制物質の相互作用により,複雑かつ巧妙に調節されているが,末梢で産生される摂食亢進シグナル分子は胃体部で産生されるグレリンのみである。グレリンは視床下部の摂食抑制ニューロンへの抑制系シナプス形成を増加し,興奮系シナプス形成を抑制して,摂食調節の神経回路網の可塑性にも関与している。腸管で産生される摂食抑制ペプチドコレシストキニン,ペプチドYYとGLP-1は,迷走神経求心路の電気活動を興奮させ,延髄に情報を伝達していることなどについて解説し,「消化管ペプチドのメタボリックシンドロームへの臨床応用も現実化が近づいている」と述べた。

シグナル伝達による調節

 木戸良明氏(神戸大)は膵β細胞増殖の障害が起こるメカニズムについて発表。膵β細胞の障害は,1型糖尿病のみならず2型糖尿病でもその発症進展に大きく関与しており,氏はこれまでにPDK1(3-Phosphoinositide-dependent kinase1)の膵β細胞特異的遺伝子ノックアウトマウスを作製し,インスリン/インスリン様成長因子受容体からの膵β細胞量調節シグナルが主にPDK1を介して伝達することを報告している。

 今回,PDK1の下流に位置し,mTORの活性制御に関わっているTSC2(Tuberous sclerosis2)の膵β細胞特異的遺伝子ノックアウトマウスを作製し,mTOR活性の亢進が細胞成長を促進することを明らかにした。その一方で,恒常的なmTOR活性の亢進がインスリンシグナルを減弱させるネガティブ・フィードバック機構を介し,膵β細胞のアポトーシスを引き起こし,細胞数の調節にも関与しているとまとめた。

 山内敏正氏(東大)は脂肪組織とメタボリックシンドロームについて,アディポネクチン(Ad)とAd受容体(AdipoR)を中心に口演。Adはインスリン感受性を亢進させることから,肥満による脂肪細胞からのAd分泌低下はメタボリックシンドロームの原因と考えられている。Adの特異的結合と作用に必要な受容体AdipoRの全身欠損マウス脂肪組織において,酸化ストレスの増加やアディポカイン異常などが認められている。その他に,肝臓での糖新生の亢進,骨格筋での糖取り込みの低下が起こり,インスリン抵抗性と耐糖能障害を呈することを示した。

 組織特異的なAdipoRの遺伝子欠損研究では,筋肉において,Adが骨格筋におけるミトコンドリア量・機能を正に制御し,糖取り込みや運動耐容能を規定していること。肝臓において,AMPキナーゼの活性化,AdipoR2はPPARαの活性化や炎症・酸化ストレスの抑制を伝達することを示唆し,Adが生理的に重要な役割を果たしていることを示し,壇を下りた。

新しい治療法開発に向けて

 自律神経系による臓器間代謝情報ネットワークについて片桐秀樹氏(東北大)が登壇。組織特異的遺伝子改変マウスの解析では,予想外の表現型が数多く報告され,各臓器がどのようなネットワークを介して全身の糖・エネルギー代謝を調節しているかはいまだ不明なことが多い。そこで後天的に一臓器へ遺伝子導入を行い,一臓器の代謝変化が,他の臓器,全身の代謝にどのような影響を及ぼすかを解析し,臓器間代謝情報ネットワーク機序の解明を行った。

 脂肪肝で発現亢進が認められ,肝脂肪蓄積に大きく関与しているPPARαを肝臓に発現させたところ,肝臓では脂肪蓄積を促進する一方で,脂肪組織では脂肪分解の増加,筋でのインスリン感受性の改善,全身における基礎代謝の増加と,肥満・糖尿病の著明な改善が見られた。同時に神経切断や阻害剤投与実験により,肝臓から他の臓器への遠隔効果は,迷走神経求心路,交感神経遠心路により形成される自律神経機構を介していることを明らかにした。

 また肥満モデルラットにおいて,迷走神経肝臓枝の求心路遮断により体重のさらなる増加が引き起こされることから,この自律神経系ネットワークは生理的には過栄養時に基礎代謝を亢進させ肥満を予防するフィードバック機構として機能していると考えられると説明。自律神経系を介した臓器間代謝情報ネットワークは,個体の協調的な代謝調節機構に大きな役割を果たしているものと考えられ,治療法開発の新たなターゲットとしても期待されると口演を閉じた。

 動脈硬化巣の泡沫化マクロファージに着目した,動脈硬化の新しい治療法について宮崎徹氏(東大)が口演。マクロファージ特異的に産生・分泌されるアポトーシス抑制因子AIM(Apoptosis Inhibitor of Macrophages)は,酸化LDLを摂取した動脈硬化巣の泡沫化マクロファージに強く発現している。遺伝子操作によるAIM欠損状態では,動脈硬化モデルマウスに生じた動脈硬化巣のマクロファージはアポトーシスに陥り,結果として病変が著しく軽減した。このことから,(1)AIMは病変部マクロファージのアポトーシス抵抗性を誘起する主要因,(2)病変部マクロファージのアポトーシスは硬化巣の発生・憎悪を抑制,(3)AIMの機能制御は動脈硬化の予防・治療に非常に有用である可能性があること,が明らかとなった。また,AIMの分泌はマクロファージが酸化LDLを摂取したときにだけ起こる生理現象のため,AIM分泌を抑制しても副作用はほとんどないと推測される。今後,AIM機能制御を目的とした新しい低分子化合物の開発と有効性の確認を進め,社会のニーズに即した,新しい切り口の予防・治療法の創生につなげていきたいと締めくくった。