HFmrEF・HFpEFの治療薬として期待されたSGLT2阻害薬

　本邦では高齢化とともに心不全患者が急激に増加し，「心不全パンデミック」の時代を迎えており，治療法開発は大きな課題と言える。

　心不全は，左室駆出率の程度により，駆出率の低下した心不全（HFrEF），駆出率の軽度低下した心不全（HFmrEF），駆出率の保たれた心不全（HFpEF）に分類される。HFrEF患者では，アンジオテンシン阻害薬・β遮断薬をはじめとした多くの薬剤が予後改善に効果的であると示されており，すでに日常診療でも広く利用されている。一方，HFmrEFもしくはHFpEFは心不全患者の半分程度を占めると言われているが，両者を対象として上記薬剤を評価した介入試験では残念ながら予後の改善が示されなかった。そのため，HFmrEFもしくはHFpEF患者への治療薬開発は，本領域の悲願の一つであった。

　新たな心不全治療薬として着目されたのは，SGLT2（sodium／glucose cotransporter 2）阻害薬である。SGLT2阻害薬は，近位尿細管でのグルコースの再吸収を阻害する糖尿病治療薬として開発された。しかし，糖尿病患者を対象に行われた複数の大規模介入研究で予想外に心不全入院抑制効果を認めた。それを受けて，HFrEF患者を対象としてDAPA-HF^1）・EMPEROR-Reduced試験^2）でSGLT2阻害薬の効果が検証され，心血管死または心不全入院（もしくは心不全増悪）の複合イベントを抑制することが示された。

　次に，HFpEF患者に対してもSGLT2阻害薬の効果が得られることが大きく期待されたわけである。大規模介入試験でHFmrEFまたはHFpEF患者を対象にSGLT2阻害薬の効果が検証された初めての報告は，2021年に発表されたEMPEROR-Preserved試験^3）である。試験薬に用いられたエンパグリフロジンは主要評価項目である心血管死もしくは心不全入院の複合イベントを有意に抑制することが示された（ハザード比0.79［95％信頼区間：0.69～0.90］）（表1）。これは，HFpEF患者に対して初めて薬剤の予後改善効果が示されたという点で，心不全治療における一つの歴史的な転換点であったと言える。

“DELIVER”は何を“deliver”した?

　DELIVER試験は，EMPEROR-Preserved試験と同様に，HFpEF患者を対象にSGLT2阻害薬の効果を検証した大規模介入試験であり，試験薬にはダパグリフロジンが用いられている（表1）。Principal investigator（PI）は米Brigham and women's hospitalのSolomon教授と筆者の留学先の上司であるMcMurray教授が共同で務めている。本試験の結果は，2022年8月に行われた欧州心臓病学会でSolomon教授より発表され，ダパグリフロジンは主要評価項目である心血管死もしくは心不全増悪の複合イベントを有意に抑制した（ハザード比0.82［95％信頼区間：0.73～0.92］）（図）^4）。これにより，HFpEF患者におけるSGLT2阻害薬の効果はより確固たるものになったと言える。

　前述したように，HFpEF患者に対するSGLT2阻害薬の効果についてはEMPEROR-Preserved試験の結果が2021年に既に発表されていたわけであるが，では，DELIVER試験は単純にその結果と一貫した結果を報告したに過ぎないか？　というと，全くそうではない。EMPEROR-Preserved試験が提示したSGLT2阻害薬の課題や，スタディデザインによって提示できなかったエビデンスがあった。DELIVER試験はこれらについて“deliver”でき，特に強調して伝えられた。

　具体的には下記の3点である。

　①DELIVER試験には「過去に左室駆出率≦40％であった症例」が一部含まれていた。これらは，HFimpEF（Heart failure with improved ejection fraction）と称され，近年治療方針が...