医学界新聞


無限に広がる論文の宇宙から自分だけの星を見つける

寄稿 巽 浩一郎,坂田 泰史,高橋 都,古川 壽亮,中村 清吾,田中 靖人

2022.05.23 週刊医学界新聞(通常号):第3470号より

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 日進月歩の医学の世界では,日々新しい論文が発表されています。それらを追いかけ続けることは果てしない道のりのように感じられるかもしれません。しかし,星の数ほどある論文の中から偶然出合った1編が価値観やキャリアに大きな影響を与えることもあれば,励まし,悩みを払拭してくれることもあるでしょう。

 今回は,識者の方々にこれまでの医師・研究者としてのキャリアの中で出合った「印象深い論文」を紹介していただきました。読者の皆さんも,自身のキャリアを語るに当たって外せない論文をぜひ探してみてください。

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千葉大学真菌医学研究センター
呼吸器生体制御解析
プロジェクト 特任教授

①Humbert M, et al. Cellular and molecular pathobiology of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol. 2004;43(12 Suppl S):13-24S.[PMID:15194174]
②Gross TJ, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2001;345(7):517-25.[PMID:11519507]
③Anderson GP. Endotyping asthma:new insights into key pathogenic mechanisms in a complex, heterogeneous disease. Lancet. 2008;372(9643):1107-19.[PMID:18805339]

 「私のお気に入り(My Favorite Things)」は,1965年公開のミュージカル映画『サウンド・オブ・ミュージック』の挿入歌である。劇中のきれいな品々,美しい風景などに触発されて思わずご機嫌な気分になり,「私のお気に入り(My Favorite Things)」をつい口ずさみたくなるような経験。論文との出合いでもそうした経験がある。

 紹介する3論文は私が国際学会に参加した際,世界の最先端を走る研究者が講演に引用していた論文である。講演拝聴後,該当論文を探し,手に入れて読む。まさに「読むことで道が開けた」「これがパラダイムシフトだ」と感じた。昨今,mRNAワクチンや分子標的治療薬は,テクノロジーの発展によりすさまじいスピードで開発が進んでいるが,通常,新しい作用機序の薬物開発には基礎研究から臨床開発まで20年ほどは必要であった。新規治療戦略の根底に流れる思索や研究者のたどった長い時間,深い探索の道を知ることのできる論文との出合い。思わず「私のお気に入り(My Favorite Things)」のメロディが浮かぶ,幸運な出合いである。

 肺高血圧症の分野では,この10年くらいで新規の肺血管拡張薬の上市が一段落した。肺血管拡張薬開発前の患者予後不良であった暗黒時代,世界の研究者は肺高血圧症における肺血管の細胞・分子病態の研究から新規治療薬の開発をめざしていた。次に,低酸素性肺血管攣縮を中心に研究されていた時代から,肺血管収縮物質・肺血管拡張物質が肺血管の緊張に影響する時代,BMPR II遺伝子変異を含むTGFβ superfamilyが肺血管リモデリングに関与し得ることまで解明された時代に進んだ。①の論文中に記述されている,肺血管の緊張に関係し得る物質・分子を調節・制御可能と考えられる薬物が,現在は全て治療薬となり有効性が証明されている。

 肺線維症に対し,現時点では抗線維化薬が開発され,治療薬として使用されている。抗線維化薬が開発される以前の時代,間質性肺炎のphenotypeは多種多様であり,どのように臨床分類,病理分類すれば病態・予後を区分けできるかが主な研究対象であった。何らかの外的刺激が慢性炎症を惹起し,組織傷害を招き,肺線維化に至ると考えられていた。治療薬としては慢性炎症を抑制する可能性のあるステロイド薬が試みられていた。一方現在は,ステロイド薬による治療は慢性安定期に益はなく,治療として勧められないとされている。②の論文では,抗線維化薬が開発されるはるか前の2001年に,特発性肺線維症について新規の発症仮説が提唱されている。繰り返す肺傷害は慢性炎症を起こす一方,傷害からの異常な創傷治癒過程が肺線維症につながるという仮説である。現時点ではこの仮説の下,抗線維化薬による治療が試みられている。2001年の段階で,現在の病態概念を先取って認識している論文である。

 喘息の治療は気管支拡張薬のみの時代から,気道の抗炎症薬である吸入ステロイド(ICS)が開発され,喘息死の著減につながった。しかしICSの普及によっても完全寛解しない難治性喘息患者が残っている。では,なぜICSおよび経口ステロイド薬による治療に反応しない難治性喘息患者が存在するのか? ③は2008年の論文であるが,喘息は複雑な複合病態であり,遺伝的背景と同時に免疫系を含む病態分子を考慮する必要があると述べている。難治例では,ICSに反応し得る獲得性Th2免疫系の喘息病態への関与は弱まり,自然免疫系/T細胞に関係しないTh2反応/マクロファージ炎症などの関与が強まる。このような免疫系の反応と合致してICSの反応性が低下するという理論である。その後,Th2細胞でない自然リンパ球ILC2(group 2 innate lymphoid cell)の存在,そして難治性喘息病態への関与が証明され,分子標的治療薬の開発を経て現時点に至っている。

 読者の先生方も論文との出合いを重ね,ぜひ自分だけの「私のお気に入り」を見つけていただきたい。


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大阪大学大学院
医学系研究科
循環器内科学 教授

①Rahimtoola SH. The hibernating myocardium. Am Heart J. 1989;117(1): 211-21.[PMID:2783527]
②Molkentin JD, et al. A calcineurin-dependent transcriptional pathway for cardiac hypertrophy. Cell. 1998;93(2):215-28.[PMID:9568714]
③Yusuf S, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet. 2003;362(9386):777-81.[PMID:13678871]

 ①の論文,Rahimtoola先生のThe hibernating myocardiumは,循環器内科の研修を始めた直後に読んだeditorialです。私は大阪警察病院にて循環器内科の研修を開始し,研鑽の後,心筋梗塞の患者さんの主治医を担当しました。その患者さんはいわゆる3枝病変で心不全を併発しており,左室造影でも動きが悪いのがわかりました。その時,この論文を通じて,心筋は「冬眠する」ことを知りました。バイパス手術後,見事に動き出した左室を見て,論文で言われていることが目の前の自分の患者さんに起こった点に深い感動を覚えたのを思い出します。同じ頃,心筋が「気絶する」ことも知り,実際に心筋梗塞後数日たつと動き出したのを初めて見た時も本当に感動しました。ただし,気絶心筋と違い,冬眠心筋は動物モデルでの再現ができません。このことは,臨床現場で患者さんを診ることの重要性を示していると思います。

 その後,大阪大学大学院で,今で言うところの左室駆出率が保たれた心不全(HFpEF,当時は「拡張不全」と呼ばれていました)の研究を行いました。ダール食塩感受性高血圧ラットへの高食塩食投与の時期を調整することにより,臨床で見られるHFpEFモデルを確立し,心肥大の性質について調べていたところ,1998年,米国心臓協会の報告で,今までとは異なる心肥大の機序が見つかったということを知りました。それがMolkentin先生らがCellに掲載した②の論文です。カルシニューリンという,免疫に関係していると考えられていたリン酸化酵素が心肥大形成に関与しているとする論文の丁寧な論理展開,遺伝子改変動物を用いた証明,最後にカルシニューリン阻害薬であるシクロスポリンAによる肥大抑制に至るまでを一気に読み通し,一言「美しい」と思いました。この美しい論文を読んだ時,「自分も書きたい」という気持ちと,「こんな論文には,自分の力では至らないだろう」という気持ちとが入り交じったのを覚えています。残念ながら後者のほうが正しかったのは,私の力不足以外の何物でもありません。

 それでも,動物モデルで研究を続け,「拡張不全」にはアンジオテンシン受容体拮抗薬が有効であるという結果を得て,論文に発表しました。動物実験はなかなか再現実験が難しいことが多いのですが,この薬剤は複数回同じプロトコルで試しても必ず同じような結果を示したので,有効性に自信を深めました。その頃,同じ薬剤がヒトのHFpEFで試されているのを知り,「おお,確かめてくれてるんだな」ぐらいのかなり上からの目線で結果を心待ちにしていました。それがLancet誌に発表された③のCHARM-Preserved試験です。残念ながら結果はfailureで,非常にがっかりしたのを覚えています。それまでHFpEFはわれわれのみならず,多くの研究者が心肥大や心筋線維化,そして拡張機能障害で説明しようとしていました。しかし,この研究の結果から,私もHFpEF患者さんの多様性を意識し始め,もう一度ヒトに目を向けるようになりました。

 この中から,さらに一つだけ選べと言われれば,迷わずRahimtoola先生の論文①を選びます。Molkentin先生のCell,CHARM-Preserved試験のLancetは超々一流誌で,インパクトファクターも非常に高いです。①が掲載されたAm Heart Jももちろん一流誌ですが,Cell, Lancetに比べれば少し見劣りするかもしれません。しかしRahimtoola先生は,「1984年に自分が冬眠心筋と名付けた」と論文中に言い切っておられ,この論文の引用回数は1000を超えます。発表当初はそれほど注目されていなくても,後から「これが基点だった」という現象を見つける。そして極東にいる一研修医にも深い感動を与える。これもインパクトファクターには反映されない素晴らしい業績だと思います。私も新しい現象を探すために患者さんを診続けようと思っています。


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NPO 法人日本がん
サバイバーシップネット
ワーク代表理事/内科医

①Kagawa-Singer M. Redefining health:living with cancer. Soc Sci Med. 1993;37(3):295-304.[PMID:8356479]
②Mullan F. Seasons of survival:reflections of a physician with cancer. N Engl J Med. 1985;313(4):270-3.[PMID:4010738]
③Covell NH, et al. What’s in a name? Terms preferred by service recipients. Adm Policy Ment Health. 2007;34(5):443-7.[PMID:17464558]

 ①は,私が大学院に入って間もなく出合った論文です。著者は,看護師の背景を持つ医療人類学者で,自らの病状をよく理解している進行がん患者たちにインタビューを実施します。すると,患者たちは「自分は健康だ」と語るのです。その「健康」とは,身体的な状況だけではなく,自らが社会で果たす役割も含めたself integrity によって形づくられており,従来の医学的な「健康」とは大きく異なるものでした。「健康」のような身近な概念でさえ,患者と医療者の間には大きな乖離があることに驚くとともに,研究手法としてのインタビューや質的研究への興味がかき立てられました。 

 ②は,がん診断後を生きるプロセスに関する「がんサバイバーシップ」という研究・実践領域が生まれる端緒となった,記念碑的エッセイです。がんは死に直結すると考えられていた1980年代,32歳で縦郭原発の胚細胞腫と診断された著者(医師)は,病気の転帰にかかわらず多くの患者が経験する身体的・心理的・社会的困難があることを指摘しました。そして「(生存率の向上をめざすばかりで治療が引き起こす諸問題を顧みないのは)溺れる人を水から引き揚げる先進技術を生み出した後,引き上げたのだからやるべきことはやったと考え,咳きこんで水を吐くその人を放置しているようなものだ」と辛辣に断じます。がん治療に伴う長期/晩期合併症への対応や就労支援など,がんサバイバーシップの研究と支援の実践に興味を持つきっかけとなった論文です。

 ③は,メンタルヘルスサービスの利用者が,どのような呼ばれ方(クライエント,患者,元患者,消費者,サバイバーなど)を好むかを調査した論文です。それぞれの呼称には異なる響きがあるため,サービスの効果を高めるためにも利用者の好みを意識する必要性があると著者らは指摘しました。さらに,呼称への留意は個人レベルを超えて政策立案や法整備の場面でも重要であり,関係する人々の呼び方によってその政策などのパブリックイメージが左右されることもあると述べました。研究者,実践者,政策立案者らが自らの立ち位置や価値観を意識することの大切さを教えてくれた論文です。

 地域密着型の病院で働いていた30代半ばの頃,私はどうしても人間の健康や病気を医学の外から考えてみたくなり(それでも人文社会系の領域に進む勇気はなく),国際保健学の大学院に進み,その後,健康科学領域の研究に取り組むようになりました。研究者としてのトレーニングの初期に,病気との向き合い方や医療実践と社会・文化との相互作用,さらには個人の価値観の影響などを取り上げた論文に出合ったことは,「問題の同定⇒介入⇒解決」という医学モデルに陥りがちな自らの視点を相対化する上で大きく役立ったと思います。


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京都大学大学院医学系研究科
健康要因学講座 健康増進・
行動学分野 教授

①Antman EM, et al. A comparison of results of meta-analyses of randomized control trials and recommendations of clinical experts. Treatments for myocardial infarction. JAMA. 1992;268(2):240-8.[PMID:1535110]
②Ioannidis JP. Contradicted and initially stronger effects in highly cited clinical research. JAMA. 2005;294(2):218-28.[PMID:16014596]
③Elkin I, et al. National institute of mental health treatment of depression collaborative research program. General effectiveness of treatments. Arch Gen Psychiatry. 1989;46(11):971-82. discussion 983.[PMID:2684085]

 1985年に医学部を卒業して以降,40年にならんとしている医師としての試行錯誤の中で,自分がめざす方向性に最も影響力があったのは,やはり出会った患者さんです。そして,それを確信の持てるものに変えてくれたのが,何本かの論文です。

 1990年代にEBMの洗礼を受けた私は,患者さんに当てはめることのできるエビデンスを求めては幾度もその困難さに戸惑っていました。教科書や総説から学ぶのは手軽です。しかし,それらがいかにエビデンスの進歩についていけていないかを,Antmanらは①の論文で急性心筋梗塞の治療について例証しました。1990年代まで教科書や総説は,累積メタアナリシスがはっきりと有効性を示している治療法を推奨せず,累積メタアナリシスが効果を示さない治療を推奨し続けていたのです。本論文は1990年代で最も影響力のあった臨床研究と言われています。

 しかし,四大医学雑誌に掲載されて1000回以上も引用された臨床研究でも,その後の研究で追試確認されるかというと,必ずしもそうではないです。1990年代に出版された被引用数の多い論文45本の中では,観察研究の再現率は0%,ランダム化比較試験でも再現率は49%にすぎず,特に小規模研究ほど再現されにくいことを,Ioannidisは②の論文で示しました。ランダム化比較試験によって確立されたエビデンスの全体を見なければならないことを肝に銘じさせられました。

 私が精神医学の中でも興味を持っていた,うつ病の標準治療である薬物療法と精神療法について,臨床試験としての方法論をばんたん整え,大規模ランダム化比較試験を行った最初期の研究の一つが,Elkinらによる③の論文です。Elkinらは,250人の患者さんを16週間の抗うつ薬投与,プラセボ,認知行動療法,対人関係療法の各群に振り分け,四者を比較しました。各群約60人では明確な差は得られませんでしたが,こうしたランダム化比較試験の積み重ねが,やがては精神医療のエビデンスになっていくであろうと,心躍らされた研究でした。

 以後,自分も微力ながら,ランダム化比較試験によって確立されたエビデンスの蓄積をめざして努力してきました。麓からはめざす山頂が見えますが,いったん登り出すと山頂は見えません。医学研究は,自分が苦しみながら登り続けているあいだも,道を踏み違えていないかを指し示してくれるでしょう。


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昭和大学臨床ゲノム
研究所所長/昭和大学医学部
乳腺外科 特任教授

①Fisher B, et al. Five-year results of a randomized clinical trial comparing total mastectomy and segmental mastectomy with or without radiation in the treatment of breast cancer. N Engl J Med. 1985;312(11):665-73.[PMID:3883167]
②Giuliano AE, et al. Locoregional recurrence after sentinel lymph node dissection with or without axillary dissection in patients with sentinel lymph node metastases:long-term follow-up from the American College of Surgeons Oncology Group(Alliance)ACOSOG Z0011 randomized trial. Ann Surg. 2016;264(3):413-20.[PMID:27513155]
③Ohuchi N, et al. Sensitivity and specificity of mammography and adjunctive ultrasonography to screen for breast cancer in the Japan Strategic Anti-cancer Randomized Trial(J-START):a randomised controlled trial. Lancet. 2016;387(10016):341-8.[PMID:26547101]

 私が大学を卒業した1982年頃は,いわゆる胸筋を切除し,腋窩リンパ節も徹底的に郭清する乳房切除術(ハルステッド手術)が全盛の時代でした。そのような中,1985年にNew England Journal of Medicineに掲載されたBernard Fisher先生が筆頭で書かれた①の論文は大変衝撃的なものでした。4 cm以下のStage IあるいはIIの乳癌患者を乳房全切除する群と,部分切除する群にランダム化して割り付け,5年間経過観察した結果,両群間に予後の有意差はないとの報告でした。この結果を有力な根拠として,早期乳癌の標準治療の一つとして,乳房温存手術(後に,術後残存乳房照射が加わり,乳房温存療法と称する)が定着しました。

 私は癌をメスで治すことに憧れて外科の道を選びました。しかし,包むようにきれいに切除できたと確信しても,一定の割合で再発する患者さんがいたことで,術後再発予防の化学療法やホルモン療法の必要性を痛感しました。しかし,再発予防に関しても,数多くのランダム化比較試験が,次から次へと標準治療を刷新していきました。

 乳癌手術後に,執刀医と患者さんを共に悩ます問題の一つに,腋窩リンパ節郭清に伴うリンパ浮腫がありました。その問題を解決する画期的な手術法が,いわゆるセンチネルリンパ節生検です。すなわち,腫瘍近傍のリンパの流れを最初に受ける腋窩リンパ節を同定し,そのリンパ節内に癌細胞を認めなければ,郭清を省略するというものです。この手技も,Armando E Giuliano先生らがランダム化比較試験を行い,腋窩郭清と遜色ない長期予後を②の論文で示されました。

 このように,質の高いランダム化比較試験が,外科領域でも標準治療を変えることができる点に強い興味を抱き,乳癌治療を専門にしたいと思うきっかけになりました。

 日本でも,世界に誇るべき大規模ランダム化比較試験が行われました。J-STARTと呼ばれ,マンモグラフィ検診にEcho検診を併用した時に,乳癌の検出率がどの程度高まるかを見たものです。この試験の優れたところは,Echo検診の読影法に関して一定の水準を担保するために,日本各地で講習会を実施したことです。その前提の上で,片群約3万6000人ずつの,マンモグラフィ対マンモグラフィ+超音波検査のランダム化比較試験を行いました。その結果,マンモグラフィに超音波を加えることで早期乳癌の発見率が約1.5倍に上昇するなどの結果が得られ,2016年のLancetに③の論文として掲載されました。薬物療法の世界では,国際的な大規模ランダム化比較試験に日本が参加することが至極当たり前になってきていますが,画像診断の世界で海外の一流誌に掲載されるような国内臨床試験が行われたことに意義があると思います。

 今後も,J-STARTのような日本発の臨床試験の成果が,世界の標準治療を変えていくことに期待したいと思います。


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熊本大学大学院
生命科学研究部
消化器内科学講座 教授

①Choo QL, et al. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome. Science. 1989;244(4902):359-62.[PMID:2523562]
②Ge D, et al. Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance. Nature. 2009;461(7262):399-401.[PMID:19684573]
③Afdhal N, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for untreated HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2014;370(20):1889-98.[PMID:24725239]

 2020年のノーベル医学・生理学賞は「C型肝炎ウイルス(HCV)の発見」に授与された。カイロン社がウイルス断片を発見したというプレスリリースを出したのが1988年,初めて①の論文としてScience誌に掲載されたのが1989年であることから,30年以上の歳月を経てようやく受賞したのかという思いが専門家の間では強いのではないか。この発見は,それまで原因不明であった非A非B型肝炎の原因を明らかにするとともに,輸血など血液を介した感染症の予防という概念の確立,さらにHCV感染症の自然史の解明,疾患概念の確立をもたらした。発見当時,世界には2億人以上のHCV感染者が存在し,輸血などにより毎年膨大な数の新規感染者が発生していた。HCVの発見が人類の健康福祉に与えたインパクトは計り知れない。

 HCVは感染後,急性肝炎を引き起こし,多くは慢性化する。約10年で慢性肝炎,20年で肝硬変,そして30年の経過で肝細胞癌を発症する(Hepatology. 1990[PMID:2170265])。特に,いったん肝硬変に移行すると年率7~8%の割合で肝細胞癌を発症するため,早期に治療介入してHCV排除することが望ましい。治療法として,非A非B型肝炎に有効であったインターフェロンがHCVにも有効であり,実際にHCVが排除されると肝炎も沈静化し,発癌リスクも低減した。一方,インターフェロンの副作用は強く,治療効果も限定的であったため,治療効果を規定するウイルス因子や宿主因子の研究が長年行われ,ゲノタイプやウイルス変異の関与が日本発で次々と報告された。②の論文にあるように2009年にはペグインターフェロン+リバビリン併用療法の治療効果に関連する宿主因子としてIL28B遺伝子多型が発見され,HCVも個別化医療の時代に突入した(Nat Genet. 2009[PMID:19749757],Nat Genet. 2009 [PMID:19749758])。

 さらに重要な研究は,日本人が貢献してきたHCV感染培養系の開発と応用であり,新規薬剤の開発が目覚ましく進んだ(Nat Med. 2005[PMID:15951748])。その結果,5年も経たない間に,ウイルスに直接作用する化合物が最適化され,臨床で使用可能な直接作用型抗ウイルス薬(DAA)が登場したのである。③の論文では,これまでの副作用の多いインターフェロン治療と異なり,ほぼ副作用がない2種類の内服薬を用いた12週間の経口投与によりHCVの排除を実現できたことが報告されており,驚異的であった。HCVの発見から約25年余りで,HCVはDAA内服により99%を排除できる時代になり,このことはHCV患者さんにとって朗報である。肝硬変の非代償期の方や重篤な合併症を有する患者さんまでもDAA治療適応になるとは数年前までは想像できなかった。

 HCV研究や診療にかかわってこられた著名な先生方のおかげで,HCVが容易に排除できる時代となった。人類の健康福祉に貢献すべく肝臓学を発展させてきた先生方に敬意を表したい。