巧みな戦略で宿主の免疫機構をジャック

――トキソプラズマ原虫（以下，トキソプラズマ）は，地球上およそ全ての恒温動物に寄生し，宿主特異性の低さは寄生虫内でも屈指です。ヒトの場合，感染するとどのような症状を呈するのですか？

西川　健康なヒトの場合は軽い風邪に似た症状が出るのみで，自分が感染していることに生涯気が付かないケースがほとんどです。しかし，感染によって引き起こされるトキソプラズマ症は日和見感染症の一つであり，HIV感染や臓器移植により免疫不全状態となると，重篤な脳炎や網膜炎，心筋炎などを発症します。また妊娠中に新規感染した場合には自然流産や死産，あるいは網脈絡膜炎，脳内石灰化，水頭症などを主徴とする先天性トキソプラズマ症を胎児に引き起こす場合があり，注意が必要です。

――健康状態が良好であれば感染を過度に恐れる必要はないのでしょうか。

西川　そうとも言い切れません。なぜなら近年では，自殺率^1）や統合失調症の有病率^{2, 3）}といった精神・神経症状を呈する割合と，トキソプラズマ感染歴との相関が複数報告されているからです。すなわち寄生されれば身体的には無症状でも，その脅威にさらされる可能性があると言えます。ヒトでのメカニズムは明らかになっていませんが，マウスやラットを使った研究では，宿主の脳細胞に寄生してドーパミン，セロトニンといった神経伝達物質やホルモンの分泌量を制御し，終宿主であるネコ科動物にたどり着きやすいように現宿主の行動変化を引き起こす^{4, 5）}と考えられています。

――ウイルスや細菌などほとんどの異物は宿主の免疫機構で排除されるはずです。なぜトキソプラズマは宿主の生体内で生き続けられるのでしょう。

西川　理由の一つは，宿主のリンパ球に寄生するためです。トキソプラズマは赤血球以外のあらゆる細胞に対して寄生能を持ち，本来異物を攻撃するはずの免疫細胞も例外ではありません。宿主の免疫機構を乗っ取り血流に乗って体内を移動するトキソプラズマは，筋肉や胎盤，眼，脳などあらゆる臓器に感染し，潜伏します。そして宿主の免疫力が低下すると内部から一気に奇襲を仕掛ける。あるいは，脳から宿主の精神や行動をコントロールするかのような動きを取る。その戦略は，しばしばギリシア神話の“トロイアの木馬”に例えられるほど巧妙なのです。

“トロイアの木馬”の罠に落ちないための方法は

――現在，トキソプラズマ症に有効な予防法や治療法は確立しているのでしょうか。

西川　ヒト用のワクチンは開発されておらず，十分に加熱した肉を食べるなど日常生活で自衛するほか予防する術はありません。また，治療はサルファ剤やピリメタミン，スピラマイシンなどの薬剤投与が一般的です。これらの薬剤は，動物細胞が生存する上で欠かせない代謝経路やタンパク質合成系を阻害します。しかし，選択毒性が低いため宿主の細胞にもダメージを与え，骨髄抑制や血液障害等の副作用が懸念されています。ワクチンおよび原虫特異的な新規治療薬の開発が焦眉之急です。

――最新の開発状況を教えてください。

西川　予防法については生ワクチンや不活化ワクチンの開発が主に進められていますが，有効性・安全性の観点からいずれもヒトへの応用に至っていません。そこで，私たちは新たな選択肢として核酸ワクチン（DNAおよびmRNAワクチン）の開発に取り組んでいます（図）。マウスを使った実験ではすでに高い感染予防効果が確認されており^6），これからヤギやヒツジなどの大動物でも効果を検証予定です。核酸ワクチンは安定的な生産が可能で，その有効性は新型コロナウイルス感染症に対するmRNAワクチンで実証されていることから，トキソプラズマ用ワクチンにも応用可能であると考えています。

――治療法についてはいかがでしょう。

西川　研究機関や製薬企業が保有する化合物ライブラリーや世界各地で採取した天然資源から，トキソプラズマ症に効果がありそうな物質を各地でスクリーニングしています。有効な治療薬候補として最近われわれが同定した化合物が，真菌の代謝産物の一つであるメタサイトフィリン（MCF）です。試験管内およびマウスを使用した実験でMCFは原虫特異的な殺滅効果を示し，妊娠したマウスへの毒性試験でも妊娠率や出産率，子どもの生育状態に悪影響は見られませんでした^7）。さらにMCFはマラリア原虫に対しても高い殺滅効果を示すことが明らかになっています^8）。このように，トキソプラズマ症という一つの原虫感染症に対する治療法の発見が，類縁原虫症の解決の糸口になるケースは珍しくありません。全ての原虫感染症を克服するために，これからも研究を続けていきたいと思っています。

適切な診断と疫学調査がさらなる研究発展につながる

――ワクチンと治療薬の開発と共に注力する点は何ですか。

西川　新規診断法の開発と疫学調査です。トキソプラズマ感染歴の有無は通常，ELISA（註）で測定した血清中の抗トキソプラズマ抗体の値から診断しますが，私たちは新たな診断法として，血清を滴下するだけですぐに結果がわかるイムノクロマト法を提案しています^9）。イムノクロマト法は研究設備が整っていない環境でも使用できるため，感染者の多い開発途上国を中心に有効性の試験を進めています。

　簡易で正確な診断法が実用化されれば疫学調査も進みます。どの地域にどれくらいのトキソプラズマ感染者がいて，うち何人が身体的・精神的症状を呈したのか。この情報を基に，ワクチンと治療薬の開発研究を加速させる。さらに治療薬の発見は原虫の代謝・反応系の理解につながるため，基礎研究の発展にも寄与します。基礎から臨床まで，トキソプラズマに関する全方面の研究を底上げしていきたいですね。

――トキソプラズマ症の克服に向け，臨床に期待する役割を教えてください。

西川　疫学調査にぜひご協力ください。AMEDの委託事業で，日本で発生した熱帯病・寄生虫症の疫学調査等を担う熱帯病治療薬研究班へのトキソプラズマ症登録数は，毎年10件前後^10）。これは“10人しか発症していない”ということではなく，“年間数百人～数千人いるはずの患者のうち，10人しか疫学情報として反映されていない”のです。背景には，体系的な疫学調査が構築されていない問題もありますが，同時に日和見感染症であるトキソプラズマ症は臨床的に軽視されやすい実情も関係しています。産婦人科や脳神経内科，眼科などで診療を行う医師に日々のルーティンの一つとして適切な診断を行って正確な疫学情報を蓄積してもらえれば，研究は加速し隠れた患者さんを救えるかもしれません。共に手を取り合って，原虫感染症と闘いませんか。

（了）

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註：Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay。溶液中に含まれる抗原または抗体に，酵素で標識した抗体を反応させ，その酵素活性を吸光度測定で数値化する方法。

参考文献・URL

1）Arch Gen Psychiatry. 2012［PMID：22752117］
2）Schizophr Bull. 2007［PMID：17387159］
3）Front Psychiatry. 2020［PMID：32132937］
4）Infect Immun. 2016［PMID：27456832］
5）Dis Model Mech. 2013［PMID：23104989］
6）Vaccines（Basel）. 2021［PMID：35062682］
7）J Infect Dis. 2020［PMID：31573038］
8）Parasitol Int. 2021［PMID：33307212］
9）Parasitol Int. 2020［PMID：32092466］
10）AMED．トキソプラズマ症診療の手引き 改訂版．2017．