下畑　COVID-19流行の当初から，私は関連論文を読み込んで知見を集積し，SNSを通じて発信してまいりました。COVID-19が神経向性を持つウイルスによる感染症であることから，脳神経内科医の立場でも果たすべき役割があると感じたからです。現在問題になっているLong COVIDでは，呼吸器領域だけでなく脳神経領域を含む多様な症状が遷延します。医療者が領域を超えて連携し立ち向かわなければならない，まだ不明点ばかりの新しい概念です。

　本座談会では，コロナ後遺症専門外来で診療に当たる脳神経内科医の髙尾昌樹先生と，診療と研究の双方でLong COVIDにかかわる呼吸器内科医の石井誠先生と共に，Long COVIDの現状整理を行います。

知られざるLong COVID患者の苦悩

下畑　患者さんは，どのような経緯で専門外来を受診するのですか。

髙尾　COVID-19治療後も持続あるいは新たに出現した症状に悩み，複数の病院を受診しても改善しないために来院する方が多くおられます。また他院で診察が難しいとのことで，紹介受診をされる患者さんも一定数います。

下畑　患者さんはどんな症状に悩んでいるのでしょう。

髙尾　物忘れや思考力低下，嗅覚障害が受診理由の大半です。他者から指摘されるほどの症状ではないものの，本人に違和感がある場合が多いようです。例えば，職場に復帰後，以前は難なく対応できたマルチタスクをこなせないことが自覚のきっかけになります。

下畑　Brain fogと呼ばれる症状ですね。認知機能障害の一種で，思考力・集中力低下，精神的疲労，不安などを含む概念です。応対に伴う一連の動作ができないのは，遂行機能障害と言ってよいでしょうか。

髙尾　そうですね。実際に認知機能検査を行うと記憶の障害が検出されない方も多いです。計画的・効率的に行動できなくなる遂行機能障害と表現するのがより適切な印象です。

石井　それからCOVID-19罹患前は健康だったにもかかわらず，罹患後は筋痛性脳脊髄炎/慢性疲労症候群（ME/CFS）に似た症状を来して日常動作が困難になる患者さんもいます。通常は検査所見に異常を認めないため，極端な場合，外来で診療する医師にも「気のせいだろう」と誤解されてしまうことがあります。

髙尾　そうなのです。しかし入院後の経過を診ていると，患者さんが本当に困っているのだと実感します。好調で退院準備のため荷物を片付け始めた翌日，ぐったりとして全く活動できなくなってしまう人もいるのです。

下畑　システマティックレビュー^2）では，Long COVIDの運動不耐や疲労について，罹患後16～20週で13～33％が症状を有すると示されています。臓器障害・精神疾患・それ以外に由来する特発性の3つに分類できるようです。

石井　精神科に通院中の患者さんがやや多い印象は確かにあります。髙尾先生の施設では精神科医と協働していますか。

髙尾　はい。ただ精神科医もLong COVID以外の診療が忙しく，どうしても手が回らない部分があります。困っている患者さんがいる現実を前に，他科との連携をより強化していかなければなりません。そしてより効果的な診断や治療につなげるためには，データの集積と研究が必要です。

多様な症状が診療を難しくする

下畑　疫学については，どの程度解明されているのでしょう。関連する研究を石井先生から紹介してもらえますか。

石井　Long COVIDという言葉自体は2020年5月頃から使用され始め，同年末頃から重要な報告が続いています（表）。まず英国から，10人に1人ほどが12週以上遷延する症状を有するとして，Long COVIDが問題提起されました^3）。しかし実際はさらに多いと報告されています。例えば，システマティックレビューでは，発症後2か月あるいは退院後1か月経過時点で72.5％が何らかの症状を訴えた^4）と示され，6か月時点で54.0％が何らかの症状を有したとの言及があります^5）。また査読前論文ですが，大規模な地域住民調査^6）では対象の37.7％に12週以上遷延する症状を何らか認めています。少なくとも感染者の約3分の1が，12週以上遷延する症状を認めると私は考えています。

下畑　関連してノルウェーからも興味深い報告^7）がありましたね。自宅療養で済んだ軽症者に絞っても，6か月後，55％に何らかの症状が認められたとのことです。中でも16～30歳の若い患者で11％に認知障害が残ったのがショッキングでした。若い世代にもLong COVIDは起こり得ると確認されたのです。

　どのような患者さんに症状が現れやすいかはわかっていますか。

石井　高齢，肥満，女性^8）や喫煙，入院，生活困窮^6）などが高リスク因子と海外の文献で示唆されています。

下畑　COVID-19急性期は男性が高リスクとされるのに対し，Long COVIDは女性が高リスクというのは興味深い点です。

　石井先生らもLong COVIDに関する厚労省の特別研究事業^9）に携わり，研究をされています。国内のデータに何か特徴はありますか。

石井　何らかの関連症状を1つ以上有する症例が，われわれの研究においても3～4割ほど存在しました。COVID-19発症後3か月経過時には疲労感・倦怠感が高頻度にみられ，息苦しさや脱毛が続きます。その後6か月経過時点では，約8割の人が「罹患前の健康状態に戻った」と回答しました。ただし疲労感・倦怠感，息苦しさ，睡眠障害，思考力や集中力の低下などの症状が続く方もいます。一定数がLong COVIDに長期間苦しんでいる事実が浮き彫りになっています。

下畑　重症度との関連はありますか。

石井　一般にLong COVIDの発症は重症度に必ずしも相関しないと言われます。しかし個別の症状に注目すると，国内データでも，嗅覚・味覚障害は酸素吸入がない中等症I以下のより軽症な患者に多く^10），呼吸機能低下や筋力低下，息苦しさは肺炎を合併した重症者に多い^{11, 12）}傾向があります。倦怠感は重症度を問わず上位に位置しており，重症度との関連は多種多様です。

下畑　多岐にわたる症状がさまざまな形で現れ，半年後も約2割が完全に回復しない。それらがLong COVIDの診療を難しくする要因だと改めて実感します。

有力な発症メカニズムの仮説

下畑　Long COVIDのメカニズムについてはどの程度解明されているのでしょうか。神経症状のメカニズムとしては，中枢神経のウイルス感染が示唆されていますが，実際の報告は多くないようです。

髙尾　やはりそうですか。米国をはじめ諸外国では多数例の解剖がなされ，脳への形態的変化がないものも多く報告されていますが，ウイルスが検出されたりされなかったりと，まだ病態がはっきりしていません。1例のみではあるものの，われわれが行った解剖例でもやはり形態的に顕著な異常は確認できず^13），ウイルスが脳に直接浸潤するとは考えにくいと感じていました。

下畑　貴重な報告をありがとうございます。おそらく国内唯一の脳の剖検例でしょう。

　Long COVID神経症状のメカニズムとして，有力説が2つあります。1つ目はウイルスが直接脳に感染するのではなく，全身の炎症が脈絡叢細胞を介し血液脳関門を超え，脳の中に神経炎症が起こった結果，神経変性疾患類似の変化が起こるとの仮説です^14）。論文では，患者さんのサイトカイン分析で詳細がわかると指摘されており，当院で実際にサイトカイン分析を行った結果^15）からも有力だろうと考えています。患者さんは意識障害や失語・失書が生じており，Long COVIDの重症例と言えます。

　もう1つは自己抗体が悪影響を与えているとの指摘です^16）。特に中等症以上において，睡眠や覚醒の調節因子である神経ペプチド，ヒポクレチンの受容体への自己抗体が産生されたと分析しています。

石井　神経分野以外の症状についても，メカニズムの詳細はまだ不明です。従来から肺や心臓の直接的な障害が原因で生じるとの指摘があります。現在はそれ以外にも感染後の免疫調節不全により炎症が進行するという説，血栓症による血管損傷や虚血，ウイルス感染自体が昇圧系の調節不全を引き起こす説など諸説あります。重症者では集中治療後症候群との関連も考えられています。これらが複合的に寄与していると言われています。

　これまでは罹患者のみを対象にした研究がほとんどで，非罹患者を対照群とした疫学研究が求められます。さらに日本人でのデータを積み重ねていくことも今後の課題です。

診断・治療の指標が求められる

下畑　定義もメカニズムも曖昧な状況では，診療も困難を極めるでしょう。現場ではどのような点が問題になっていますか。

髙尾　頭部MRIや採血検査の結果なども明らかな異常がないため，患者さんに示せる指標がないことに困っています。例えば嗅覚障害がある患者さんに，当院では嗅覚テストを実施しています。しかしテストの結果はそれほど悪くなく，MRIで見ても嗅球や脳に形態的異常がありません。

下畑　嗅覚障害について200日後の予後を検証した論文^17）があります。嗅覚障害の多くで嗅覚自体は回復する一方，以前と異なる臭いを感じる嗅覚錯誤が47％，幻嗅が25％に残るようです。

髙尾　おっしゃる通り，嗅覚錯誤の方も多くみられます。例えば魚やサラダは問題ないものの，肉の濃い臭いはガソリンのような変な臭いがするから食べられないなどです。COVID-19関連の嗅覚障害については障害部位もまだよくわかっていませんよね？

石井　はい。12月公開の厚労省の罹患後症状のマネジメント^12）によると，1か月以内に改善する嗅覚障害は気導性の嗅覚障害と考えられ，鼻粘膜の浮腫や分泌物増多が原因となります。一方Long COVIDの場合は，画像診断や内視鏡による観察でも全く異常がない嗅神経性嗅覚障害が多いようです。嗅覚障害の遷延する患者のほとんどが，先生方が指摘した嗅覚錯誤，すなわち異嗅症を訴えることが多く，感冒の後に起こる嗅覚障害に似ています。

髙尾　ただし，そうだとわかっても治療の指標もないため対応ができません。Long COVIDの存在が認知されてまだ間もないため，データが足りず検査や治療法が確立していないのは仕方ない。しかし例えば糖尿病における血糖値や喘息におけるピークフロー値のように，何らかのバイオマーカーがあれば「数値が良くなった」と安心を得られるはずです。科学的にコンセンサスを得られた指標があると，医療者も診療しやすく患者さんも納得できます。このままだと，医師や施設ごとに独自の診断・治療法が乱立してしまうでしょう。

石井　確かに何らかの指標は必要ですね。肺の後遺症では，息切れや咳，痰などの症状と，肺機能やCT画像との客観的なデータが連動する場合も多いです。ただ，肺機能と画像所見はほぼ正常なのに息苦しさが続く患者さんも一部いたり，CT所見はほぼ改善したにもかかわらず肺機能だけ低下したりする患者さんもいます。呼吸器においても後遺症を的確に評価するマーカーが欲しいところです。

下畑　評価の「見える化」ですね。Long COVID診療のため，おふたりが指摘する治療や診断のバイオマーカー開発は急務です。

患者に寄り添い，研究と診療体制の整備を

下畑　メカニズムや検査・診断方法の確立のため，今後どのように研究を進めるべきでしょうか。

石井　Long COVIDのメカニズムはもちろん，COVID-19自体のメカニズム研究を並行して進めなければなりません。もしCOVID-19自体を克服できれば，後遺症は問題化しないからです。Long COVIDの症状がヘテロな集団という意味では，症状ごとに特化した検討も必要です。

　それから国内データの集積も急務です。現状はいくつかの研究班がそれぞれにデータを集めています。しかしAll Japanで叡知を結集し，より多くのデータを集め研究を推進しなければなりません。

下畑　同感です。COVID-19関連の論文を見ていると日本からの報告があまりにも少なく，All Japan体制の研究がもっと機能すべきだと私も考えていました。国内の症例数をどのように集めるかも課題ですね。例えば諸外国のようにエレクトロニック・ヘルスレコード（EHR）を整備し，診療データとワクチン接種のデータをひもづけ電子カルテ上で共有すれば，はるかに簡単に症例を集められます。

髙尾　中心となって研究を進めるグループが日本全体のデータを集積できる体制の構築が望ましいと思います。各施設での研究実施には限界があり，研究グループが乱立すれば全体の方針が定まりません。石井先生たちのように既に大規模な研究を実施しているグループが全体の道筋をつけ，そこに一定基準を満たす後遺症患者のデータを集約すればより多くのデータを集められるはずです。

下畑　研究活動の推進と同時に，今まさに症状に悩む患者さんのために診療体制の整備も急がれます。このままでは，感染後症候群の歴史的な先行事例であるME／CFSと同じ事態が起こりかねません。Long COVIDへの不信感や診断・治療の難しさから医療従事者が敬遠してしまえば，患者さんとの間に良好な関係が築けません。NEJM誌の総説^18）では対策として下記の方針が示されており，参考になります。

　実際に診療に携わるおふたりは，診療体制構築のため何が必要だと考えますか。

石井　まず注目すべきは，ワクチン接種です。ワクチン2回接種後にCOVID-19に罹患した場合，28日以上遷延する症状の発現が約半分に減少するとの報告^19）があります。すなわち事前にワクチン接種を完了すると，たとえ罹患してもLong COVIDを予防できる可能性が示唆されています。

　そしてわれわれ医療従事者一人ひとりがなすべきことは，Long COVIDを正しく認識し患者さんに寄り添うことに尽きます。当院では退院後の定期フォロー（1・3・6・9・12か月）を実施し，同時に調査研究も行っています。

髙尾　フォローの体制としては，主治医を置きつつ，必要に応じて多領域の専門家が診るスタンスが適切だと思います。

　症状ごとに専門医を受診するのは，ただでさえ不調な患者さんの負担が大きい。医師同士の連携が取れず，抜けが生じる恐れもあります。「あの時適切に対処していれば」と後悔しないためにも，主治医が先入観を捨て，あらゆる可能性を考慮した診療が必要でしょう。

下畑　重要なご指摘ですね。

　Long COVIDを取り巻く課題は山積みです。まずは医療者がこの病態について現状を確実に理解し，定期的かつ長期的に患者さんをフォローする。そして患者さんの周囲の人にも周知し病態への理解をしてもらうこと。その上でこれからLong COVIDを克服していくためには， All Japanでの対応が問われているのです。

（了）

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参考文献・URL

1）WHO. A clinical case definition of post COVID-19 condition by a Delphi consensus. 2021.
2）Open Forum Infect Dis. 2021［PMID：34631916］
3）Office for National Statistics. The prevalence of long COVID symptoms and COVID-19 complications. 2020.
4）JAMA Netw Open. 2021［PMID：34037731］
5）JAMA Netw Open. 2021［PMID：34643720］
6）Matthew W, et al. Persistent symptoms following SARS-CoV-2 infection in a random community sample of 508,707 people. medRxiv. 2021.
7）Nat Med. 2021［PMID：34163090］
8）Nat Med. 2021［PMID：33692530］
9）厚労省．新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の長期合併症の実態把握と病態生理解明に向けた基盤研究．2021.
10）J Infect. 2020［PMID：32920063］
11）厚労省．COVID-19後遺障害に関する実態調査（中等症以上対象）．2021.
12）厚労省．新型コロナウイルス感染症（COVID-19）診療の手引き――別冊 罹患後症状のマネジメント．2021.
13）Mizutani M, et al. Pathologic and neuropathologic study of a case of COVID-19. JMA Journal, in press.
14）Nature. 2021［PMID：34153974］
15）BMC Neurol. 2021［PMID：34727881］
16）Nature. 2021［PMID：34010947］
17）Kathrin O, et al. Increasing incidence of parosmia and phantosmia in patients recovering from COVID-19 smell loss. medRxiv. 2021.
18）N Engl J Med. 2021［PMID：34192429］
19）Lancet Infect Dis. 2021［PMID：34480857］