【対談】 ネコと腎臓病とAIM研究

宮崎 徹氏（東京大学大学院医学系研究科疾患生命工学センター分子病態医科学部門教授） 宮子 あずさ氏（看護師・著述業）

　ネコの多くは腎臓病で亡くなるが，なぜネコで高頻度に腎不全が生じるのかは長らく不明であった。宮崎徹氏はAIM（Apoptosis Inhibitor of Macrophage）というタンパク質の発見・機能解析を通してその原因を究明。ネコの腎不全の革新的治療法の開発に取り組んでいる。さらにはAIM研究の発展により，ヒトのさまざまな疾患の治療・予防への応用も期待されるという。

　慢性腎不全の愛猫を長年にわたり在宅で看護してきた宮子あずさ氏と，AIM製剤の実用化をめざす宮崎氏の対談を通して，AIM研究の現状と展望からネコ・ヒトの生老病死までを考える。

慢性腎不全を患いながら18歳まで生きた宮子氏の愛猫・ぐう吉くん。

宮子　2012年に他界した母（作家の吉武輝子氏）がネコ好きだったこともあり，私は高校生の頃に親元を離れてから現在に至るまで，ほぼ絶え間なくネコと一緒に暮らしてきました。1匹が天に昇ると，またすぐに飼い主のいない猫をわが家に迎え入れることを繰り返しています。愛猫を見送るのは悲しいのですが，これも飼い主の務めだと心に決めています。

宮崎　ネコの多くは5歳頃に急性腎障害を起こし，やがて慢性腎不全へと進行して，最後は尿毒症で亡くなります。この事実は飼い主の皆さんに広く知られているのでしょうか？

宮子　多くの飼い主は，経験上知っているはずです。2019年7月に見送った「ぐう吉」も長く慢性腎不全を患い，10年のあいだ自宅で皮下補液を行った経験があります。

　腎不全の猫と暮らす飼い主はたくさんいるので，「私の経験が少しでも役に立てば」と考えてWebサイト上に記事を公開しました^1）。執筆に際して最新事情を調べていく過程で宮崎先生の研究を知り，ネコの腎臓病が遠くない将来に治る可能性があることを知ったという経緯です。

“体内のゴミを掃除する”タンパク質の発見

宮子　宮崎先生の専門は，獣医学でもヒトの腎臓病でもないですよね。どういった経緯で，ネコの腎臓病を研究することになったのでしょうか。

宮崎　私はもともと臨床医でして，救急科や内科で研修を行いました。当時はたくさん検査をしてようやく診断が付いても，治療法は対症療法のみという疾患も多くて，患者さんが大変気の毒でした。医学が進歩したにもかかわらず「治らない病気」が厳然として存在する。この状況を何とか打開したいと思ったのが，臨床から研究にシフトした理由です。

　それで熊本大大学院で山村研一先生に師事し，遺伝子組み換えマウスを用いた自己免疫疾患の研究に着手しました。この研究テーマを選んだのも，主治医として自己免疫疾患の患者さんを診ていた影響が大きいです。

宮子　その後は海外に留学し，ノーベル賞受賞者の利根川進先生もいらしたスイス・バーゼル免疫学研究所で研究室を持つまでになられたのですね。

宮崎　研究業績によって，免疫学の世界では認知されるようになりました。でもふとわれに返ると，画期的な治療法を開発したわけではありません。「このままではいけない。もっと病態を根本的に解明するような研究をしなければ」という思いが次第に強くなったのを覚えています。

宮子　研究を志した初心にかえったのですね。

宮崎　そうかもしれません。米テキサス大に拠点を移してからは，学問の壁を取り払うことを決意しました。私が発見したAIMという血中タンパク質を基盤として，研究領域を免疫疾患以外の分野にまで広げました。そうした中で，AIMは“体内のゴミを掃除する”役目を果たすことが徐々にわかってきたのです。

宮子　“体内のゴミ”ですか？

宮崎　例えば細胞の死骸ですね。もっとも，AIM自体がゴミを掃除するわけではありません。体内にゴミが出ると，AIMが問題の箇所に付着してゴミがあることを知らせる役目を担います。その後，マクロファージなど他の細胞がゴミを除去する。こういった機序のもと，AIMが関与する疾患として挙げられるのは肥満や肝癌，そして特に重要なのが腎臓病です。

急性腎障害時に発動しないネコの「戦闘機」

宮子　そこからネコの腎臓病とAIMの研究にたどりついたのですね。でも，なぜマウスではなくネコだったのでしょう。

宮崎　獣医の友人と食事をしたのがきっかけでした。AIMと腎臓病の関連について話をしたところ，ネコに腎臓病が多発すること，その原因は不明で確固たる治療法もないことを教えてくれたのです。獣医の間では一般的な知見とのことでしたが，私自身はその時初めて知りました。

宮子　ネコは肉食で主にタンパク質から栄養を摂取するため，腎臓に負担がかかるのはある程度仕方ないと考えていました。

宮崎　調べていくと，根本的な原因はAIMの働きにあったのです^2）。急性腎障害が生じると，尿細管にゴミ（細胞の死骸）がたまります。ヒトやマウスの場合は，AIMが発動してゴミが取り除かれ，腎機能が改善する^3）。言わばトイレの排水管が詰まったら即座に掃除するようなものです。でもネコの場合はAIMが発動しません。それで“詰まり”が解消できないまま腎機能が低下するのです。

宮子　そもそも，なぜネコのAIMは発動しないのですか。

宮崎　AIMはIgMというタンパク質にくっついています。IgMを航空母艦とするならば，AIMは戦闘機。敵が現れると，AIMが飛び立つのです。しかし，ネコの場合は戦闘機（AIM）を持っているにもかかわらず，航空母艦（IgM）に鎖で縛られているため飛び立つことができません（図）。

図　ヒト・マウスとネコのAIMの違い（クリックで拡大）

①急性腎障害時，ヒト・マウスでは血中でAIMがIgM五量体から解離し，糸球体濾過膜を越え，近位尿細管中に詰まった死細胞デブリに付着する。管腔側に発現したKIM-1を介して，近位尿細管上皮細胞がAIMの付着したデブリを貪食する。その結果，管腔の閉塞は解消され，尿細管上皮も回復し，腎機能も改善する。②一方，ネコでは血中AIM値はヒトやマウスより高値であるが，IgMとの結合親和性がマウスの約1000倍強いため，急性腎障害時にAIMはIgMから解離できず，尿中への移行もない。その結果KIM-1は発現しているものの，デブリにAIMが付着しないので，近位尿細管上皮細胞はデブリを貪食・除去することができず，詰まりは解消しない。そのため腎機能は回復せず，死亡あるいは慢性腎不全化する。結果として，ネコはAIMを有しているにもかかわらず，AIMが欠損している状況と同じ転帰をとる