【カラー解説】

がん治療の発展とDDS

松村 保広（国立がん研究センター先端医療開発センター新薬開発分野分野長）＝執筆

図1　がん薬物療法の開発を加速させるDDS研究（クリックで拡大）

1946年に初の化学療法薬が登場して以来，今日までにがん薬物療法は目覚ましい発展を遂げた。1986年にEPR効果が提唱されて以降，ターゲティング型DDSに着目した医薬品開発の道が開けた。近年，DDS製剤の開発が本格化している。

神の手を，われわれ人類は手に入れただろうか

　人類は多くの知恵を結集し，がん治療の領域でも大きな進歩を遂げてきた。2003年にはヒトゲノム計画が完了し，2010年には日本人の全ゲノムが初めて解読された。

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　スペクタクル映画『十戒』には，次のようなワンシーンがある。「神からの災いとして，門に子羊の血を塗らない家の長男は全て死ぬ」。神は一晩で，広大なエジプト中の家の扉に子羊の血が塗られているかどうかを認識し，さらに長男だけを識別して命を奪う。

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　現代のがん治療において，「神の手」をわれわれ人類は手に入れただろうか。殺虫剤で蚊を撃退したり，抗菌薬で細菌を殺したりする方法は，「神の手」に近いかもしれない。しかしがん薬物療法の現状に鑑みるに，がん治療においては，広大な体内で，正常細胞から発生したがん細胞だけを確実に区別できるような「神の手」はいまだ有していない。したがって，がん組織に選択的に抗がん薬を届けるDrug Delivery System（DDS，MEMO参照）の研究は重要である。

遺伝子が「ぐしゃぐしゃに変化する」病気に立ち向かう

　現在のがん研究の主流は分子細胞生物学である。しかし，分子標的薬を含むがん薬物療法は，最初は効いても，耐性ができてそのうちに効かなくなるのが現状だ。原因はがんが遺伝子レベルで多様な変異を起こすためだ。そもそもがんは「遺伝子病」だろうか。がんは単なる「遺伝子病」というよりも，遺伝子が「ぐしゃぐしゃに変化する」病気といえる。

　そのため抗がん薬の開発戦略は，がん細胞に特異的な分子に注目するだけでは十分ではない。がん組織と正常組織との違い，血管や間質形成の特徴，それらが治療の観点からどのような影響を及ぼすか。病態生理学の視点に立ち戻ったDDS開発で，がん細胞そのものを破壊する戦略を考える必要がある。

がんDDS製剤の基礎となるEPR効果

　固形がん治療におけるDDSには，active targetingとpassive targetingという二つの概念が存在する。Active targetingは分子間の特異的結合能を利用してターゲティングを図る。モノクローナル抗体や各種受容体に対するリガンドを利用した方法などが挙げられる。Passive targetingは腫瘍の脈管系の特性を利用して，薬物の選択的腫瘍集積性を達成する。一般的に高分子は正常血管からは漏出しにくい。しかし，固形腫瘍では新生血管の増生，血管透過性の亢進などの特性により，腫瘍血管から高分子が漏出しやすい。また，リンパ系の発達が未熟などの理由で，いったん腫瘍局所で漏出した高分子はその場に長く停滞する。結果として血中安定性に富む高分子抗がん薬はpassive targetingが可能となる。これがEPR（Enhanced Permeability and Retention）効果である（図2）。

図2　EPR効果を応用した治療戦略（クリックで拡大）

正常組織とがん組織の病態生理学的な違いに注目する。①正常組織では通常，ナノ粒子や抗体などの高分子は血管外に透過しない。一方，低分子薬は正常血管を透過するため，副作用の原因となる。②がん組織では血管透過性が高く，ナノ粒子や抗体といった大きな分子でも漏出する。リンパ系が未発達なため，漏出した物質は滞留しやすい（EPR効果）。③EPR効果を応用し，ナノ粒子や抗体に薬物を搭載すれば，がん組織だけに効率的に薬物を届けられると考えられている。

　1986年に発表されたEPR効果は世界的に受け入れられ，論文の被引用回数は5500を超えた（2018年8月時点）。動物実験レベルでは，高分子ポリマー，リポソーム製剤，ミセル製剤などに抗がん薬や核酸・遺伝子およびペプチドを搭載し，がん組織へ運ぶ方法の開発に寄与している。

開発，承認が進むがんDDS製剤

　DDSの概念は1960年代に米国で提唱された後，初期は放出制御型DDS製剤の開発を中心に発展した。1989年には，ホルモン依存性がんである前立腺がん，乳がんなどに適応を持つLH-RH誘導体のマイクロカプセル型徐放性製剤，リュープリン^®が日本発のDDS製剤として米国で承認され，現在も世界的に使われている。

　その後，EPR効果を理論的支柱に注目が高まってきたターゲティング型DDS製剤では，ナノ粒子製剤のリポソーム製剤とミセル製剤の開発が進んできた。卵巣がんに適応のあるドキシル^®は1995年に