日本のゲノム医療(中川英刀,高坂新一,徳永勝士,小崎健次郎)
対談・座談会
2018.01.01
【座談会】日本のゲノム医療構築の基盤はデータベースと人材育成 | |
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近年,ゲノム医療実現の動きが世界中で急速に進んでいる。日本でも臨床応用に向けた研究が盛んに行われ,がんや難病・遺伝性疾患など一部の治療薬や検査はすでに保険承認されている。その一方で,欧米に比べると日本ではゲノム医療の体制構築が遅れてきた。日本におけるゲノム医療をさらに推進させるにはどうすればよいのか。本座談会では,データベース整備と人材育成に焦点を当て,現状と今後の展望が議論された。
中川 がんや難病など一部の疾患でゲノム情報に基づく個別化医療(ゲノム医療)が実現しつつある一方,日本のゲノム医療の体制構築は始まったばかりです。そこで今日は,医学と医療双方の発展に欠かせないインフラであるデータベース(以下,DB)と人材に焦点を当て,日本における現状と課題を議論したいと思います。
最初に髙坂先生,日本のDB整備の現状をお話しください。
髙坂 日本版ClinVarといえる「臨床ゲノム情報統合データベース(MGeND;Medical Genomics Japan Database)」が2018年から非制限公開される予定です。AMEDによる整備事業は2016年に開始されました。ヒトゲノムの多様性と関連する疾患の情報を統合・解析するDBとして,研究者のみならず,臨床の医療従事者にも広く活用してもらうことをめざします。
中川 なぜそのようなDBを整備することになったのでしょうか。
髙坂 日本にはもともと優れたバイオバンク(表)があり,ゲノム研究でもそれぞれ独自の研究成果を出してきました。しかし,ゲノム医療などへの二次利用はあまりされてきませんでした。また,公的資金を用いた研究で多数のゲノム解析が行われるものの集約されておらず,研究代表者が替わればデータは霧散してしまっていました。
表 日本の3大バイオバンク(クリックで拡大) |
バイオバンクも,バイオバンク情報横断検索システムにおいて容易に試料を探索できるよう可視化され,国内で広く共有されるようになる。 |
中川 一定規模のDBが一時的にできることはあっても,永続するものではなかったのですね。
髙坂 2015年に発足した「ゲノム医療実現推進協議会」で議論となり,AMEDが所管するゲノム研究はデータシェアリングポリシーにのっとりDBに登録し,制限公開または非制限公開することになりました。これをさらに発展させ,疾患横断的なDBを構築していきます(図1)。
臨床で役立つデータベースに必要なのは?
[患者ゲノム情報]+[健常者ゲノム情報]
中川 小﨑先生はIRUDで,DBを活用したゲノム医療に取り組んでいます。
小﨑 難病の臨床現場では,エクソーム解析や全ゲノム解析による診断がここ5年ほどで劇的に進んでいます。多くの医師が何年かけても診断できなかった未診断疾患の約3割に診断が付いています。
中川 診断が付くようになった要因は何でしょうか。
小﨑 未診断疾患の多くは頻度が低い疾患です。たとえ既知の疾患であっても十分な症例経験を積むのが難しく,診断は困難でした。その問題が疾患データの共有とゲノム解析によって解決されたのです。
中川 どのように診断するのですか。
小﨑 遺伝子変異が原因と思われる患者に対して,疾患原因遺伝子を特定しない網羅的ゲノム解析をします。そして健常者データを「引き算」します。ToMMoによって大量の日本人健常者データが得られるようになり,ゲノム医療が大きく進みました。
中川 健常者データも用いるのですね。
小﨑 疾患の原因変異を探索するためには,病的変異のデータだけでなく,どの範囲の変化であれば「健常」かのデータが必要です。
ヒトゲノム計画が始まった当初は,ヒト標準塩基配列が一度わかれば,その後は患者のゲノムを全部調べれば疾患の原因が何でも解明できるようになるという楽観的な見方もありました。しかし実際には単一遺伝子疾患でもそう簡単ではありません。ヒト標準塩基配列は,数人の遺伝子を組み合わせて作られたいわばモンタージュ写真です。健常者でも,全ゲノムの1~1.5%にすぎないエクソンに3万箇所以上のvariant(ヒト標準塩基配列との差)が見つかっています。
中川 健常のパターンはヒト標準塩基配列以外にもたくさんあるということですね。
小﨑 病的変異にも健常な変異と同様に幅があります。同じタンパク質をコードする遺伝子でも機能に与える影響が比較的少ない部分が変異している症例が,診断基準の全ては満たさない非典型例の中にあるというデータが蓄積されてきています。今後,患者ゲノム,健常者ゲノム両方のデータ蓄積を一層進めていく必要があります。
中川 米国ではすでに10万を超える病的variantデータが蓄積され,Clin Var DBとして世界に向けて非制限公開されています。世界規模のDBがある中,日本独自のDBを作る必要があるのでしょうか。
小﨑 海外DBの多くは欧米人の情報をもとにしており日本人はほとんど含まれていません。日本と欧米では明らかに遺伝的特徴が異なります。アジア系の中でも差は大きいです。疾患遺伝子の同定などでは国際的な情報共有が重要ですが,日本の臨床現場で活用するには日本独自のDB構築が必須です。
非典型例や多因子疾患解明に必要なのは?
[臨床情報]+[ゲノム情報]
中川 徳永先生は日本人類遺伝学会で,さまざまな疾患関連のvariantや免疫に重要なHLA型の情報を以前から収集してきました。
徳永 疾患を遺伝学的見地から大きく分けると,単一遺伝子疾患と多因子疾患,そしてがんに代表される体細胞遺伝子variantによる疾患です。求められるゲノム情報,臨床情報の特徴はそれぞれ異なります。DBに収載される情報も,疾患ごとに違う性質のものを用意する必要があります。ゲノム情報については,がんなら主に腫瘍組織における体細胞遺伝子のvariant情報,単一遺伝子疾患では発症の原因となる疾患variant情報,多因子疾患では発症に関連する多数のリスクvariant情報が必要です。
中川 がんではドライバー遺伝子や治療標的遺伝子が次々に発見され,診断と特異的な薬剤の開発・選択が急速に進んでいます。多遺伝子パネル検査による包括的診断も可能です。また,先ほど小﨑先生から紹介があった難病を含む単一遺伝子疾患では変異の臨床的な意義がどんどん明らかになっています。しかし,それ以外の疾患はどうでしょうか。多因子疾患では,さまざまなvariantが見つかる一方,解釈しきれないこともまだ多い印象です。
徳永 発症予測には至らないものの,リスクを上げる要因は見つかってきています。例えば感染症は,感染の機会という環境要因が最大のリスク因子ですが,宿主であるヒトの遺伝的変異と病原体の変異の組み合わせでもリスクが変わることがわかってきています。
中川 環境要因を組み合わせた解析により,発症予測,予防に関する研究が進む可能性がありますね。
徳永 また,これまで多因子疾患解析は網羅的なゲノム変異解析から表現型にかかわる遺伝子変異を探していくGWASが主体でしたが,網羅的な表現型解析から関連する遺伝子変異を特定していくフェノムワイド関連研究(PheWAS)も行われるようになっています。表現型,つまり臨床症状を広範かつ詳細に集め,特定のゲノム変異との関連を検出する解析法です。
小﨑 ゲノム研究は長年,gene huntingアプローチが一般的でした。病名が判明している状況で,症状が均一な患者を集め,共通の遺伝子変異を見つける方法です。しかし医療現場では,一般的な傾向や診断基準から外れる患者や,いくつかの要素を複合的に持つ患者もいます。
今後は非典型症状を含めた幅広い情報を蓄積していくべきだと思います。典型例から外れるものの中にこそ新しい発見があるかもしれません。
中川 そうした点からも,ゲノム情報と臨床情報の両方が重要なのですね。
しかしデータの収集・活用に当たっては,個人情報の取り扱いが気になります。2017年に施行された改正個人情報保護法では,ゲノムデータが個人識別符号に位置付けられ,病歴や検査結果なども要配慮個人情報とされました。徳永先生は改正の委員を務められましたね。
徳永 はい。個人情報保護法の改正に伴い,研究倫理指針も改正されました。誤解されることもあるのですが,研究として扱う場合は個人情報保護法の適用除外とされています。また,以前に承認されていた研究は一定の手続きを取れば改正後も引き続き実施できますし,多施設共同研究では代表機関の倫理審査委員会での一括審査が認められるようになりました。
中川 臨床で「医療」として行う際はどうなのでしょうか。
徳永 医療実践の場合,改正個人情報保護法では「要配慮個人情報」という定義が加わり適用範囲になります。また,基礎研究では適用除外ですが,研究の成果を利用した製品開発では適用範囲です。
中川 ゲノム医療の臨床情報はオープンな共有ができないということですか。
徳永 そうですね。個人情報に該当する情報の非制限公開は難しいです。
中川 なるほど。注意が必要ですね。
徳永 ただ,明確な研究目的があり,目的外使用をしないことや第三者には公開しないことを誓約した上で,倫理審査委員会やDB管理委員会が妥当と認めた場合には,研究利用申請者に提供可能です。制限公開データに分類されますが,適正な手続きをすれば問題ないと思います。
表現型の収集に必要なのは?
[カルテ情報]+[基礎研究]
髙坂 表現型の収集にかかわる臨床情報はどのように集積していけばよいでしょうか。多忙な臨床医には入力が難しいこともあり,現在のDBではあまり記載されていません。
小﨑 IRUDでは,テキストマイニングの手法を用い,電子カルテのフリーテキストから症状をコードに変換しています。プログラムは世界的に共通のものが使われ始めています。
中川 コード化により個人の識別性を下げ,表現型の情報も合わせた非制限共有を可能にしているのですね。
小﨑 ただ,血圧などの定量的な記録にその手法は活用できません。記録様式を統一することで研究を進めている施設もあるそうですが,日本の電子カルテはメーカーや医師によって記載の仕方が異なる点が課題です。
徳永 米国の健康保険会社GeisingerはEHR(Electronic Health Record)の共通フォーマットを用いることで5万人規模の全患者エクソンシーケンスと臨床情報との関連解析を行いました。従来は異なる疾患と考えられていた疾患に共通の原因variantがかかわることなど,予想しないような発見が出てきていると聞いています。
髙坂 オミックス情報は疾患の原因解明や治療法の開発に役立つでしょうか。
徳永 ゲノム医学研究のトレンドの一つですね。メチル化,遺伝子発現,タンパク発現などの網羅的分子情報を組み合わせることで,GWASでは統計的に有意なレベルに達しなかった疾患との関係が見え,多くの遺伝的要因が同定されています。機能的解析から病態機構の理解も進んでいます。
中川 タンパク質や代謝産物はゲノム情報と比べると測定の確実性がまだ劣りますが,将来的に必要なことは間違いないでしょう。AST,ALT,HbA1cなど,通常の臨床検査でも測定されている情報は蓄積していくべきです。
髙坂 実験動物などを用いた基礎研究と組み合わせて有意性を明らかにしていく必要性も感じます。再生医療分野では「疾患特異的iPS細胞を活用した難病研究」において,変異導入による表現型の情報を大量収集しています。
中川 基礎・臨床両方からエビデンスを積み重ねていくことで,真に疾患の原因なのか,ネガティブデータを含めた検証ができるのですね。
徳永 その先に発症メカニズムの理解があり,新しい治療のヒントが出てくると期待しています。
ゲノム医療を担う人材は?
[各専門家]+[一般の医療者]
中川 患者のゲノム情報を読み解くには,DBの活用とともに,シーケンスやデータ解析も行う必要があります。海外では検査や情報処理を請け負う民間企業がありますが,日本には少ないです。小﨑先生,クリニカルシーケンスを行っていて課題はありますか。
小﨑 シーケンス技術はここ数年で爆発的によくなり,特に1~数塩基の変異検出の信頼性はかなり上がっています。そうした中での課題は,機械やプロトコルが施設ごとに違い,variantの検出精度を検証する仕組みがなく,標準化されていないことです。
中川 どのような仕組みがあればよいでしょうか?
小﨑 品質管理の方法としては,同じ患者に由来するゲノムを標準物質としてさまざまな方法でシーケンスし,複数の研究室で比較・検証する方法が考えられます。2017年の米国人類遺伝学会(ASHG)では,人工的に病的変異を組み込んだゲノムを標準物質にする試みが発表されていました。
徳永 人材不足も課題です。日本人類遺伝学会には今,毎年200人前後の新入会員があります。特に小児科や産婦人科の若い熱心な医師が多く,心強いです。一方で,ゲノム解析技術や情報学,統計学の専門家は,欧米に比べかなり少ない。新しい手法が次々に開発される分野ですので,より多くの専門家が必要だと感じます。
中川 ゲノム医療を担う人材はどの領域も不足していますが,特に他業種の人材確保は大きな課題です。ゲノムなどのヒトのビッグデータ解析に適した人材発掘について,中国のBeijing Genomics Instituteの所長と話したことがあります。雑多で汚いデータから一定のセオリーを拾い上げるには物理学者が優れていると言っていました。
小﨑 理工系学部と異なり医学部ではプログラミングは必須科目ではありませんが,それでも得意な医師もいます。大学院教育などでの人材育成は十分可能だと感じます。私の施設で数人の小児科医にトレーニングをしたところ,3か月程度の現場研修でゲノムデータの解釈や遺伝性疾患の原因変異の評価をやり遂げる力が付きました。
中川 医師自身も行っているのですね。実際に診断を経験するとモチベーションが上がりそうです。
小﨑 ゲノム医療にはさまざまな職種がかかわりますが,他業種にお願いする領域も丸投げではなく,医師が基本的リテラシーを持って責任を担うべきです。データをどう判断するか,患者に何を伝えるかを最終的に決めるのは医師です。しかし,今の医学部教育では,ゲノム情報を臨床に生かすための知識が足りていません。
中川 重要な点です。専門家だけでなく一般の医師・医療者にもゲノム医療の教育が求められる(図2)。どういった知識が必要ですか。
図2 ゲノム医療にかかわる人材(クリックで拡大) |
ゲノム医療専門家の数は限られている。ゲノム医療が普及していく中では,専門家だけでなく,一般の医療者もゲノム医療に必要な知識を持ち,チーム医療で取り組んでいく必要がある。今後は臨床医や看護師,コメディカルはもちろん,学生に対しても教育の機会を増やしていくべきだろう。 |
小﨑 大量の知識が必要なわけではありません。最低限知るべきなのは,健常者の中にも個人差がかなりあること,明らかに病気と判断できる個人差と,DBを使わないと判断できない個人差,DBを使っても判断できず何らかの総合的な判断を要する個人差があるということです。
また,他業種の場合はどんな試みが医療に役立つかを直接的には判断できない方もいます。現場の情熱を共有できるよう,お互いの言葉を理解しようとする努力も必要です。
中川 チーム医療としてしっかりコミュニケーションを取るということですね。
徳永 大学院などでゲノムデータ解析を学び,両方を理解できる医療職が増えていけば,お互いをつなぐ存在になるのではないでしょうか。
患者とのコミュニケーションの鍵は?
[遺伝カウンセリング]+[社会全体への教育]
徳永 検査を実施する前後に,患者に臨床的な意義を含めた説明をできる人材も必要です。
中川 データを患者に返す役割は,医師よりも認定遺伝カウンセラーのほうがよいという意見も聞きますね。
髙坂 しかし遺伝カウンセリングの専門家は多くありません。それを補う方策,例えば臨床心理士が代わって行うことなどはあり得るのでしょうか。
小﨑 遺伝カウンセリングと心理カウンセリングは大きく異なるため,難しいと思います。認定遺伝カウンセラーの仕事は,職種間,診療科間でリスク・コミュニケーションした結論を共有し,時間をかけて患者さんに説明することです。その中で心の問題も解決することはありますが,心理的ケアが主眼ではありません。
中川 私も今,遺伝カウンセリングの勉強をしています。実際に行っていると,変異やその解釈の説明だけでなく,それに対する治療法なども患者・家族から問われます。遺伝と疾患,治療を学んだ専門家でないと,踏み込んだ話はできないと思います。
小﨑 やはり必要なのはチームでの実践です。また,海外ではVariant Scientistが臨床情報や,家系図,標準塩基配列との違い,さらに動物モデルの情報などを総合し,DBも活用して患者に説明するそうです。Human Geneticsを勉強したPh.Dが担い手です。
髙坂 人材は受け皿がないと定着しません。現状では,雇用するとしてもほとんどが非常勤です。かつて文科省が「ポストドクター等一万人支援計画」を行いましたが,就職先が確保できずに困る状況になりました。
中川 今後考えていくべき問題です。ゲノム医療が日本で進めば医療施設や大学にポストができ,インセンティブとなると期待しています。
徳永 人材育成に当たっては,高校までの教育も重要だと感じています。日本ではヒトの遺伝に関して学ぶ機会が乏しく,統計も理系クラスの高校3年生しか学びません。それでは興味を持てず,専門家も育ちません。
中川 社会全体への教育はゲノム医療を発展させる上で重要なポイントだと思います。遺伝カウンセリングで患者・家族に理解してもらいやすくなることにもつながりそうです。
髙坂 ゲノム医療は総合芸術だというのが私の持論です。多岐にわたる要素を含むため,推進していくには時間がかかります。一例ずつ成功を積み重ねることで,一歩ずつ前に進んでいくことを期待しています。
中川 ゲノム医療の最終目的は,患者に何らかのactionができるようになることです。がんや難病では変異に応じた治療や臨床試験が見つかることもあります。しかし難病やがんでも,そうした例はまだ一部です。
髙坂 保険適用を含めた費用の問題もあります。
中川 そうですね。がんでもEGFRなど一部の体細胞変異腫瘍の検査は保険適用されてきていますが,HBOCなどは適用になっていません。BRCA変異を対象にしたPARP阻害薬が登場し,2018年の早いうちに日本でも承認が見込まれているため動向が注目されています。パネル検査やNGS解析の保険収載に向けた動きもありますが,そこでは医療費の問題にも直面します。
他にもゲノム医療には課題がたくさんあります。しかし,患者によりよい医療を提供することをめざして,医療職,研究者,他業種の力を合わせて進めていかねばなりません。本日はありがとうございました。
(了)
なかがわ・ひでわき
1991年阪大医学部卒,96年同大大学院博士課程(医学)修了。同大第2外科,国立大阪病院(当時)外科でがん診療を経験。米オハイオ州立大Human Cancer Genetics Program Postdoctoral Fellow,東大医科研ヒトゲノム解析センター准教授などを経て,2008年より現職。AMED「オーダーメイド医療の実現プログラム」「ゲノム創薬基盤推進研究事業」「臨床ゲノム情報統合データベース整備事業」プログラムオフィサー(PO)。NGSを用いた大規模解析で,多型や変異と疾患や薬剤反応性との関連解明の基盤情報を構築。国際がんゲノムコンソーシアム(ICGC)に参画し,がんとゲノムのデータベース構築にも携わる。
こうさか・しんいち
1973年慶大医学部卒。77年同大大学院医学研究科(生理学)修了。同大生理学教室助手,講師,助教授,米ミシガン大精神保健研究所研究員,国立精神・神経センター神経研究所代謝研究部部長,同所長などを経て,2014年より現職。ミレニアム・ゲノム・プロジェクトからゲノム研究に深くかかわり,NCBNの構築を主導した。AMED「ゲノム医療実用化推進研究事業」(~15年度),「オーダーメイド医療の実現プログラム」「臨床ゲノム情報統合データベース整備事業」「創薬基盤推進研究事業」プログラムスーパーバイザー(PS)。
とくなが・かつし
1977年東大理学部生物学科人類学教室卒。82年同大大学院博士課程(理学)修了。豪ロイヤル・パース病院臨床免疫学Senior Research Fellow,東大理学部人類学教室助手,同大病院輸血部助手,日赤中央血液センター研究部課長などを経て,95年より現職。2007~13年東大医学系研究科国際保健学専攻長。AMED「ゲノム医療実現推進プラットフォーム事業」および「臨床ゲノム情報統合データベース整備事業」では研究開発代表者および分担者を務める。日本組織適合性学会理事長,日本人類遺伝学会理事。『Human Genome Variation』『Journal of Human Genetics』編集長,編集委員。結核,肝炎,睡眠障害など多様な疾患にかかわる遺伝子の発見と発症メカニズム解明,治療法開発に取り組む。
こさき・けんじろう
1989年慶大医学部卒。米カリフォルニア大サンディエゴ校臨床遺伝学Clinical Fellow,米ベーラー医大客員研究員,慶大医学部小児科学准教授などを経て,2011年より現職。『American Journal of Medical Genetics』『European Journal of Medical Genetics』副編集長。日本小児遺伝学会理事長。日本人類遺伝学会専門医指導医,米国臨床遺伝専門医。AMED「ゲノム医療実現推進プラットフォーム事業」「東北メディカル・メガバンク計画」PO。先天異常小児の診療とともに遺伝子変異と表現型の関連を研究。IRUDプロジェクトの旗手の一人であり,拠点病院・解析センター・データセンターを担当。
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