【座談会】 ゲノム医療を日常診療へ 国民皆保険制度下での実現に向けて

角南 久仁子氏（国立がん研究センター中央病院　病理・臨床検査科遺伝子診療部門） 藤原 康弘氏（国立がん研究センター企画戦略局長/中央病院副院長（研究担当）/乳腺・腫瘍内科）＝司会 中村 清吾氏（昭和大学病院　ブレストセンター長/乳腺外科教授） 池田 貞勝氏（東京医科歯科大学医学部附属病院　腫瘍センター特任助教）

　ゲノム医療は，研究としては進んできた一方で，日本では日常診療の実現についてはあまり議論がなされてこなかった。そこで本紙では，ゲノム情報に基づく日常診療の在り方について，国立がん研究センター中央病院の研究担当副院長の藤原氏を司会に，日本で最もゲノム情報の医療応用が進む乳がん領域で学会理事長を務める中村氏，ゲノム医療の臨床応用も含め米国で12年間診療と研究に携わってきた池田氏，国立がん研究センター中央病院が行う網羅的遺伝子検査プロジェクト「TOP-GEAR」実務責任者の角南氏にお話しいただいた。

藤原　ゲノム変異は大きく分けて，家族性の発症に至るような異常の「Germline（生殖細胞）」変異と，遺伝とは関係のない異常の「Somatic（体細胞）」変異があります。がんの中での頻度は低いですが，ゲノム変異というとGermlineのイメージが強いと思いますので，まずGermlineからお話しし，その後Somaticに移りたいと思います。

　Germlineの中では，乳がんのBRCA1/2遺伝子変異が有名ですよね。アンジェリーナ・ジョリーが予防的乳房切除を決断する要因となった遺伝子異常です。日本におけるBRCA1/2遺伝子変異の頻度などのデータは日本HBOC（Hereditary Breast and Ovarian Cancer）コンソーシアム（以下，日本HBOC）が集めています。理事長を務める中村先生，現状をお聞かせください。

研究は欧米と同等に進むが，臨床応用は20年以上の遅れ

中村　日本HBOCの目的は，日本人の遺伝性乳がん・卵巣がんの原因遺伝子をデータベース化して臨床にフィードバックすることです。

　かつて，日本人には遺伝性乳がんは少ないのではないかと言われていた時代がありました。そこで，2011～12年の2年間，家族集積性の高い260人の検査を日本乳癌学会で行いました。BRCA1/2遺伝子変異陽性者は約30％という結果から，全乳がん中の遺伝性乳がん・卵巣がんは約5～10％で，欧米と同程度と推測されました。日本HBOCではその推計を基に，日本人の環境因子の中で，乳房や卵巣・卵管の予防的切除が生命予後に与えるインパクトについて明らかにしていくため，継続的なデータ収集を行っています。

　現在，欧米ではBRCA1/2以外にも遺伝性乳がんの関連遺伝子変異が5～6個見つかっています。日本でも，日本人特有の遺伝子変異の探索を含め，AMED（日本医療研究開発機構）の研究班がさらなるデータ集積を進めています。

藤原　研究面では欧米と同等に進んでいるということですね。臨床応用はどのような状況なのでしょうか。

中村　研究は盛んに行われてきましたが，診療としてのゲノム医療はまだ確立していません。倫理的な対応や検査コストなどが障壁となっているのです。ただ，問題解決のための手段は日本にも近年根付いてきました。その一つがMRIです。MRIは診療ではすっかり一般化しており，経過観察での検診を含め，患者本人の場合は保険診療です。現在は患者家系に見つかったハイリスク者など，未発症の方は保険の対象になりませんが，エビデンス自体はゲノム情報を活用した未発症の方への検診にも応用できる段階に来ています。

藤原　しかし，実費での検診となると負担が大きいですね。

中村　そうですね。米国では私が留学した1997年の段階で，遺伝性乳がん・卵巣がんにおいてはハイリスク者にも積極的介入が行われていました。原因遺伝子の1つであるBRCA1が初めて報告された1994年からわずか3年の時期です。それから20年がたった今では，MRI検診，予防的手術，予防的薬物治療の効果がデータで示されています。日本でも2013年には人工乳房による再建手術が保険適応になりましたので，今後は遺伝子検査とその結果を基にした予防的治療についても，保険適応に向けて取り組んでいきたいと考えています。

予防活用の経済効果は実証済，ハイリスク者予測モデルを確立し，日本でも積極的導入を

藤原　昨年まで米国の大学病院でAssistant Professorとして診療・研究に従事していた池田先生，実臨床でどのように診療しているのか教えてください。

池田　米国では，家族性乳がん・卵巣がんが疑われる患者はまず遺伝カウンセラーがカウンセリングをし，その後遺伝子検査キットや次世代シークエンサー（NGS）で検査します。検査の結果が出た後，予防的治療や頻回なスクリーニングなどを行うか，患者本人に選んでいただきます。

藤原　そうした未発症の方への予防的治療は保険の対象になるのでしょうか。

池田　米国では予防的治療は保険でカバーされるものが多いです。少なくともBRCA1/2遺伝子変異ハイリスク者の場合は，遺伝カウンセリングやMRI検診，マンモグラフィー，予防的切除，予防的薬物療法を含め，NCCNガイドラインに載っている項目は全て保険でカバーされます。ただ， BRCA1/2以外の遺伝子変異では保険でカバーされないものもありますので，その場合にはどこまで治療を行うかがジレンマになります。

藤原　日本では変異の種類にかかわらず，予防的処置全般が公的保険では対象外です。どうすれば保険適応の日常診療にしていけるでしょうか。

中村　そもそも日本においてはハイリスク者の同定ができていません。米国の乳がんのGailモデルのようなリスク推計モデルについて，日本での検証結果がまだ出ていないのです。

　日本対がん協会では，異常がなかった検診受診者と乳がん患者の問診データを比較し，日本版のモデルを作り上げる臨床研究を始める予定です。日本乳癌学会も2017年からそのプロジェクトに参加します。NCD（National Clinical Database；外科専門医と連動した手術症例データベース）には年間約7万人の乳がん患者が登録されていますので，データベースの精度を一層向上させることで，遺伝子検査の有用性の検証や，新しい治療の効果判定にも使えるようにしていきたいと考えています。病気を未然に防げれば，患者にとって良いだけでなく，医療費削減にも効果があるはずです。

藤原　がん治療においては，費用対効果からも，予防にコストをかけるのは妥当な話です。海外の予防医療ガイドラインではGermlineの遺伝子異常のデータベースの存在が非常に重要です。同様に，日本HBOCが収集している遺伝性乳がん・卵巣がんのデータベースやAMEDの臨床ゲノム情報統合データベース整備事業でこれから収集されるデータは，今後貴重なものとなるでしょう。それらが活用され，日本においても乳がん・卵巣がんや他のがんに対する予防医療が，患者のみならず未発症者，家族にまで保険適応されていくことが望まれますね。

ゲノム情報を用いた個別化治療の取り組みが国内外で進む

藤原　ここまで「予防」への適応を中心にお話ししてきましたが，ゲノム医療は個々のがんの遺伝子異常に応じた進行・再発がんの効果的治療の選択や術後化学療法の要否判定，抗がん薬の副作用予測といった「治療」にも活用されます。特にSomaticなゲノム変異の場合は個別化治療への活用が中心になります。角南先生，日本の現状を教えてください。

角南　肺がんや乳がんを中心に，遺伝子異常に基づいた治療の選択という発想は日本でも一般化してきています。しかし，保険承認されたコンパニオン診断薬と治療薬が実際にあるのは，例えば肺がんではEGFR遺伝子変異とALK融合遺伝子のみです（2016年現在）。治療標的となるドライバー遺伝子は見つかっているものの，承認された診断薬や治療薬がない遺伝子異常は多数あります。

藤原　池田先生，米国では承認薬がない場合はどのような検査・治療がされているのでしょうか。

池田　患者にメリットがあり，エビデンスがあるのであれば医師の裁量で適応外使用ができます。適応外使用の場合は保険会社がカバーしてくれないこともありますが，RET融合遺伝子やROS1融合遺伝子，HER2遺伝子変異などはNCCNガイドラインに掲載されているので，カバーされます。検査についても同様です。

藤原　標準治療で打つ手がなくなった患者の場合は，臨床試験へのアクセスも促進していると聞いています。

池田　はい。2015年には，NGSを用いて患者のがん遺伝子を約140種解析し，変異に基づいた薬にアクセスする機会を提供するBasket trial「NCI-MATCH」をNCI（米国立がん研究所）が始めました。Basket trialの特徴は，がん種にかかわらず，分子標的治療薬の標的遺伝子を持っていれば治療のアームに入れること，一つの試験の中で同時に複数の分子標的治療薬が対象となっていることです。少なくとも1つの標準治療を受けている患者を対象に，すでに約3000人のスクリーニングが終了しており，将来的には6000人をスクリーニングする予定です。当初は治療薬が10剤しかなかったので薬剤での治療までたどり着ける患者は5％以下でしたが，今は24剤に増えたため今後は増加すると予想されます。現在，全米約3000施設が参加しています。

　さらに，2016年からは市中病院をターゲットにしたASCO（米国臨床腫瘍学会）のBasket trial「TAPUR」も始まりました。

角南　日本でも国立がん研究センター東病院を中心に，希少頻度の遺伝子異常を持つ患者を抽出し，それに基づく有効な治験薬を届けることを目的とした，産学連携による肺がん・消化器がんの大規模遺伝子異常スクリーニング「SCRUM-Japan」が進んでいます。2013年から肺がんを対象に進んでいた「LC-SCRUM-Japan」と，2014年から消化器がんを対象に進んでいた「GI-SCREEN-Japan」を統合させたもので，検査は外部委託して実施しています。それぞれ192施設，18施設の医療機関が参加，これまでに肺がん患者約3000例，消化器がん患者約3300例をスクリーニングしました。現在，製薬会社15社が参加し，治験薬は13剤です。

池田　3000例というのは，肺がん領域ではおそらく世界最大規模ですね。NCIのLung-MAP試験よりも多いです。

角南　また，国立がん研究センター中央病院では「TOP-GEAR」というプロジェクトを行っています。対象は，肉腫などの希少がんやAYA世代を含む16歳以上の全がん種の患者。当院でカスタムした多遺伝子診断パネル「NCCオンコパネル」を用いて，日常診療に近い形でクリニカルシークエンスを行っています。目的は，ゲノム医療実装化モデルの構築と，実臨床における多遺伝子診断パネルの臨床的有用性を明らかにすることです。2013～14年の第1期では131例を解析し，約半数にactionableな（薬が効く可能性のある）変異が見つかりました。

　米国では，actionableな変異が見つかった後，実際に薬にアクセスできる割合はどれくらいなのでしょうか。

池田　施設や体制によって異なります。私がカリフォルニア大で診た患者のうち，actionableな変異があった場合では8割がアクセスできていました。

角南　8割ですか！　TOP-GEAR第1期では遺伝子異常に合ったPhase1試験にアクセスできたのは8％，そのうち評価が可能な症例の奏効率は33％でした。ただ，当時は研究所で解析していたこともあり，結果返却までに2か月ほどかかっていました。その間に患者の容態が悪くなってしまったケースもあります。現在は院内で検査できるようになり，検査時間が短縮されたので，アクセスできる割合はもう少し上がるのではないかと思っています。

藤原　今では，2～3週間で結果を返せるようになったのですよね。いずれにせよ，Phase1での従来の奏効率は5％程度なので，それと比較すれば大きな進歩だと思います。

池田　MDアンダーソンがんセンターでも，従来のPhase1の奏効率は約5％でした。全生存期間中央値も9か月だったのが，薬にアクセスできた患者では30か月に延びています。遺伝子解析によって適切な患者を同定した上での薬剤選択の効果は，臨床においても確実にデータが出始めています。

藤原　NGSの将来的なポテンシャルを見た思いですね。

今の課題はドラッグラグより「IVDラグ」「臨床検査ラグ」

藤原　海外ではOncotypeDX^®やMammaPrint^®といった多遺伝子の発現量をみる体外診断も臨床応用されていますね。NGSより一度に解析できる遺伝子数は少ないですが，NGSよりもかなり手軽に行える。それにより，従来は毒性を伴う化学療法がなされていた再発リスクが高い乳がん患者の7割，低い患者でも3割で過剰治療が回避できるようになっていると聞いています。

池田　ええ。例えばエストロゲン受容体陽性でリンパ節転移のない乳がんの術後化学療法の判断など，乳がん，肺がん診療におけるゲノム検査，ゲノム情報の活用は，米国では標準医療です。

中村　2016年8月にはMammaPrint^®の臨床的意義を検証する大規模ランダム化比較試験のうち，ヨーロッパで行われていたMINDACT試験の結果がNEJM誌に発表されましたね。米国で行われているTAILORx試験も，まだ再発低リスク群の結果しか出ていないとはいえ，5年で0.7％しか再発していないようです。

藤原　ちなみに，米国ではそうした検査の費用はどのくらいなのですか。

池田　値段はあまり考えたことがないです。例えば日本でも，血液検査の費用を毎回考えてオーダーすることは少ないですよね。それと同じように当たり前の検査の1つという感覚です。保険でカバーされるので，おそらく負担は少ないと思います。

中村　日本では自費で40～50万円かかってしまうので，検査は難しい状況です。しかし，自費で検査した患者データを解析したところ，欧米とほぼ同じ結果が得られています。日本でも保険適応されれば，2～3割の患者が不要な化学療法から逃れられるはずです。

池田　50万円と言うと，米国ではNGSによる網羅的遺伝子解析の価格がそれくらいですね。NGSは2005年頃から研究に使われ始め，今では臨床の現場で応用され始めています。大きな病院なら自施設にNGSをする機械がありますし，米国の臨床検査施設の品質保証基準であるCLIA（Clinical Laboratory Improvement Amendments）の認証を受けた検査代行企業もいくつもあります。

藤原　米国ではNGSの検査を受ける人はどれくらいいるのでしょうか。

池田　定価のままだと，受ける人は少ないと思います。しかし，大きな病院なら寄付や研究費から費用を出せますし，患者負担の場合も経済状況に応じたディスカウント・プログラムが各検査会社にあります。患者が払える範囲の金額に収まることが多いので，医師も安心して患者に勧められます。NGSでactionableな変異が見つかれば治療薬が見つかることもあるので，標準治療での治療法が尽きた患者は希望することが多いです。

藤原　米国ではCLIA認証を受けた施設で検査を行うように法律が定めているのですよね。施設内であれ施設外であれ，品質保証・品質管理（QC／QA）がなされている点に安心感があります。

池田　そうですね。研究目的であればCLIA認証のない施設でも検査可能ですが，その場合は結果を患者にお返しできません。認定基準をパスしているか否かで，臨床活用して良いかどうかが分かれています。

藤原　日本では生化学検査などは検査のやり方を含め標準化されていますが，遺伝子検査は厳しい規制がされておらず，結果の正確さや再現性の保証がありません。CLIAは米国の医師免許を持った医師の関与が必須なため日本での導入は難しいですが，病院の臨床検査室でQC／QAがしっかりとなされた遺伝子異常検査ができる体制・制度が日本にも望まれます。

中村　昭和大では，CLIAの認証を受けた米国の企業に委託してMulti-gene testing（GENE-1）を行う予定です。すでにガイドラインが確立しているBRCA1/2以外の遺伝子について，米国と同様に25歳からMRIを含む検診をすべきか，予防的乳房切除が有効かなど，日本における妥当性の検証をしていきます。

角南　当院の場合，「TOP-GEAR」第2期として2015年10月にCLIA基準に準拠した品質管理を行うNGS検査室を院内に開設し，品質保証を重視した解析を行っています。現時点ではまだ臨床試験の形ではありますが，電子カルテからのオーダリングを整備し，実臨床になるべく近い形で結果の返却までを行っています。

藤原　2000年代の日本ではドラッグラグの問題が話題になりました。しかし今，ゲノム医療の実現に当たってはむしろIVD（in-vitro diagnostics；体外診断薬）ラグ，臨床検査ラグが大きいと感じています。こうした問題の解決のためには日本でもエビデンスを積み上げ，ゲノム医療の保険適応に向けた課題やその解決の方法を探っていく必要がありますね。

ただ結果を渡すのではなく，何をどう伝えるかが重要

藤原　的確なゲノム医療を行うためには，遺伝子解析情報を診療情報と合わせて，臨床的意義付けを行うことも課題だと感じています。遺伝子検査の結果を患者にどう返すか，多職種でディスカッションするプロセスを「アノテーション（annotation）」と呼びますが，日本ではアノテーションをせずに結果を返している施設が散見されます。

池田　それは問題ですね。カリフォルニア大では，Molecular Tumor Boardでの討論，もしくは患者をよく知っている臨床医，放射線科医，病理医が現病歴，画像所見，病理所見を発表し,患者の状況を把握した上で，網羅的遺伝子検査の結果を発表し，遺伝子やパスウェイに詳しい基礎研究者が変異の意味を解説し，腫瘍内科医が薬を提案する流れで治療方針が決定していきます。

角南　当院でも，腫瘍内科医や病理医，臨床遺伝や生命情報学，分子生物学，生命倫理の専門家，遺伝カウンセラーなどからなる専門家チーム「エキスパートパネル」をつくりました。国内のガイドラインはないので，試行錯誤しながらではありますが，ゲノム医療が臨床応用された際の問題点やニーズを調査しています。結果の返却は，ACMG（米国臨床遺伝・ゲノム学会）ガイドラインに記載されている原因遺伝子について，短縮型変異など機能の失活が明らかなもの，もしくはNCBI（米国立生物工学情報センター）のデータベースでpathogenicとされているもののみと決めています。

中村　検査結果を開示する際には，がんの告知同様，伝え方が非常に重要だと感じています。単に分析ができれば良いというのではなく，人と人とのかかわりの中で，相手側の価値観，人生観，置かれている背景などを踏まえて話をする能力が求められます。

藤原　伝え方まで考慮したチームの構築という面では，遺伝カウンセラーの育成も課題ですね。日本の認定遺伝カウンセラーは205人（2016年12月現在）と非常に少ないです。神経難病や代謝性疾患などを含めた幅広い領域を扱っているので，その中でがんにかかわる方はさらに少ない。遺伝カウンセラーの雇用，診療への導入コストは，現行の診療報酬体系では病院の持ち出しになるため，病院としても発展させにくい面があります。

池田　米国では全体での遺伝カウンセラーの数はもっと多いと思われます。私が所属していたミシガン大（約1000床）では6人，カリフォルニア大（約600床）では5人，がんにかかわる遺伝カウンセラーがいました。

角南　結果の開示の際だけでなく，検査を行う前の同意の取り方なども問題だと思います。米国の場合は検査の同意を取る際に，結果が知りたいか否かも個別に聞いていますか？

池田　聞きます。特にGermlineは家族にも影響が及ぶので必ず聞きます。

角南　検査を受けたくないという遺伝性腫瘍ハイリスクの方にはどのように対応しているのでしょうか。

池田　難しい問題ですよね。米国では，メリットとデメリットを分けてお話しして，メリットがある場合には検査をお勧めします。変異がわかった場合に，頻回なスクリーニングや予防的投与などのアクションが起こせるものはメリットがあるという判断です。デメリットとしては，就職と一般の保険の加入に関しては差別を禁止する法律ができたものの，生命保険の加入での差別がまだ残っていることです。説明には時間が掛かりますし，カウンセリングの訓練も必要です，医師よりも遺伝カウンセラーが行うことが多いです。

専門医が知識を持つことで適切なゲノム医療が行える

中村　患者とのやりとりの中では遺伝カウンセラーの役割が重要な一方，遺伝カウンセラーをただ配置するだけでは，適切なゲノム医療を行うには不十分です。そもそも，その患者に遺伝子検査が必要か否かの判断は，臨床にかかわる医師ができねばなりません。各分野の専門医がゲノム医療をきちんと理解をしてかかわる必要があります。

藤原　日本の場合，遺伝カウンセラーのカウンセリング対象は，検査の結果が陽性だった患者に限られていますからね。現状では，遺伝性腫瘍であることに医師が気付かなかったために，家系の中のハイリスク者が発症したり，的確な遺伝子診断が行われなかったために未然に防げたかもしれない再発が繰り返されたりする可能性があります。

中村　ええ。そこで，専門医による遺伝カウンセリングの体制が整った施設の認定などを行う日本遺伝性乳癌卵巣癌総合診療制度機構を2016年8月に立ち上げました。今年2月からは，専門医や遺伝カウンセラーに向けた教育セミナーを始め，乳がんや卵巣がんなどにかかわる全ての医療者に最新の知識を提供する予定です。共通のカリキュラムで学んだチームが診療に当たることで，ハイリスク者の拾い上げや検査前カウンセリングが的確に行えるようになることを期待しています。

藤原　ASCOやESMO（欧州臨床腫瘍学会）では，ゲノム医療を行うに当たり専門医が学ぶべき項目がガイドラインに盛り込まれています。日本でも，2016年4月には日本医師会から『かかりつけ医として知っておきたい遺伝子検査，遺伝学的検査　Q&A　2016』が公表されましたが， 記載されている内容はGermlineが中心です。Somaticな遺伝子検査の結果をどのように伝えていくかなどを含めた遺伝子診療の仕方を，将来的には医学教育のコア・カリキュラムや，学会の専門医研修に入れていく必要があると思います。

＊

藤原　世界の流れに遅れないためには，2018年度の診療報酬改定時にゲノム医療にかかわるさまざまな事項を薬事承認・保険導入する必要があると私は考えています。

　米国はゲノム医療先進国ですが，民間保険優位なため，ゲノム医療が臨床応用の段階になっても恩恵を受けられるのは，保険料の高い民間保険に加入できる一部の患者だけです。米国における国民皆保険制度導入の試みはトランプ政権の下，風前の灯火となっていることを鑑みても，ゲノム医療が一般国民に広く浸透する可能性は不確実と言えるでしょう。しかし，すでに国民皆保険である日本で公的保険に導入されれば，全ての国民が恩恵を受けられます。そうなれば，ゲノム医療の分野で，一躍日本は世界を席巻するようになるでしょう。日本が世界で一番ゲノム医療が進んだ国になっていることを祈って，座談会を終えたいと思います。

（了）

ふじわら・やすひろ氏
1984年広島大医学部卒。国立がんセンター研究所薬効試験部研究員，広島大病院総合診療部助手などを経て，米メリーランド大などで臨床薬理学，第一相試験を研鑽。97～2002年国立衛研・医薬品医療機器審査センター（現PMDA）で新薬承認審査に従事。国立がん研究センター中央病院副院長（経営担当），乳腺科・腫瘍内科長などを経て，現職。11～13年内閣官房医療イノベーション推進室次長兼任。日本臨床腫瘍学会理事，Medical Excellence Japan理事，内保連・悪性腫瘍関連委員会委員長，厚労省先進医療会議構成員など役職多数。

なかむら・せいご氏
1982年千葉大医学部卒。1997年米MDアンダーソンがんセンター，99年カナダマックマスター大（EBM）にて研修。聖路加国際病院外科などを経て，2005年同院ブレストセンター長・乳腺外科部長，08年より千葉大臨床准教授兼務，10年より現職。日本乳癌学会理事長，日本HBOCコンソーシアム理事長，日本乳がん情報ネットワーク代表理事，日本乳房オンコプラスティックサージャリー学会理事長，日本癌治療学会代議員など役職多数。

いけだ・さだかつ氏
2001年北大医学部卒。聖路加国際病院外科，米ハーバード大ボストン小児病院，米ベスイスラエルメディカルセンター内科，米ミシガン大血液・腫瘍内科を経て，14年より米カリフォルニア大サンディエゴ校助教，16年より現職。米国腫瘍内科専門医。クリニカルバイオバンク研究会幹事。プレシジョンメディシンを中心とした臨床・研究を行っている。

すなみ・くにこ氏
2007年横市大医学部卒。横浜労災病院初期研修，都立駒込病院後期研修の後，13年より国立がん研究センター中央病院呼吸器内科がん専門修練医。同院ゲノム生物学研究分野特任研究員を経て，15年より現職。個々の患者の臨床効果や副作用に関する遺伝子異常を調べ，その結果を診療に反映することを目的とした網羅的遺伝子検査プロジェクト「TOP-GEAR」実務責任者。現在は，遺伝子解析の保険適応・日常診療化に向けた問題点の洗い出しを中心に取り組む。