【寄稿】

薬物治療効果の構造的理解（前編）
薬効（D）・プラセボ効果（P）・自然変動（N）

中野 重行（大分大学名誉教授/臨床試験支援財団理事長）

　薬物治療の効果は，薬理作用や投与量以外にも，環境要因などの非薬物要因により変動する。そこで，医薬品開発では“プラセボ”を用いて非薬物要因による影響を除いている。一方で，患者を治療する場面では非薬物要因による治療効果も有用であり，その増大を図るには薬物治療効果の要因と特徴を理解することが，まずは重要だ。

　本紙では，医薬品開発の第一線で活躍し，臨床医としても多くの患者を診てきた中野重行氏による解説を，全2回でお届けする。（「週刊医学界新聞」編集室）

　私たちは，ある事象Aが起こった後に別の事象Bが起こった際，各事象の時間的な前後関係でもって「Aが原因でBが起こった」と判断をしてしまう傾向があります。確かに「Aが原因でBが起こった」かもしれないのですが，実際にはAとBの間には何の関係もなく，「単なる偶然」なのかもしれないのです。このような誤りのことを「Post hoc fallacy（前後即因果の誤謬）」と称しています。

　薬物治療に関して言えば，ある薬を“使った”後で病気が“治った”（または改善した）ならば，薬が“効いた”と考えがちです。例えば，感冒にかかった場合を考えてみましょう。5日間，総合感冒薬を使って治ったならば，この薬が効いたと思う人がいるかもしれません。しかし実際には，普通の感冒は薬を飲もうが，卵酒や砂糖水を飲もうが，安静を第一にして5日も経過すればほとんどの方は良くなります。

　新しい医薬品の開発を行う治験の実施に際してはランダム化比較試験（RCT）を行いますが，このとき薬理活性を有さないプラセボ（Placebo）を使用した対照群との比較が必要とされています。その理由は，プラセボ投与群でも疾患の症状や病態がある程度改善することが多く，試験薬がプラセボより統計学的に有意に優れていなければ，真に有効とは言えないからです。

プラセボ投与群がなぜ改善を示すのか

　かつて，筆者も協力した内科領域における心身症を対象にした抗不安薬の治験で，改善した人の割合を表に示します。片頭痛治療薬と，2型糖尿病治療薬で見られたデータも加えて表示しました。いずれも薬物投与群がプラセボ投与群に比べて有意な改善を示したのですが，本稿ではプラセボ投与群で改善した人の割合が案外高いことに焦点を当ててみたいと思います。

表　内科領域の心身症に対する抗不安薬，片頭痛治療薬，糖尿病治療薬の治験で見られた改善に関する構造的理解（文献1より作成。D，N，Pは図2参照）

　プラセボを投与した際に，一定の観察期間の前後を比べると，この間には，「プラセボの投与」という事実に加え，「一定の時間経過」があります。この時間経過の中で，症状や病態はいろいろと変化します（図1）。例えば，ほとんど変化しない（a），改善に向かう（b），反対に悪化に向かう場合（c）があります。他にも変動がみられる場合（d）もあります。本稿ではこれらを自然変動（Natural fluctuation；N）と表現しておきましょう。古くから「日にち薬」として伝えられてきた言葉にあるように，多くの症状は悪化するよりは改善するほうが多いものです。生体に本来備わっている自然治癒力があるからです。

図1　時間の経過に対する症状・病態の自然変動と臨床評価

　薬物投与群とプラセボ投与群で比較試験を行う臨床評価の場面では，自然変動Nの中には，“薬物とプラセボ以外の要因”で生ずる変動も含まれます。糖尿病治療薬では食事療法や運動療法，向精神薬では心理的側面に働く種々の治療法が及ぼす効果も含まれます。一般に，生命現象の特徴である自然治癒力による治癒傾向は，Nの大きさを規定する最大の要因になります。

治療効果は3つに分解できる

　プラセボ投与群に観察される症状や病態の変化（改善）は，構造的には図2のように表現できます。つまり，Nの上にプラセボ投与のみによる変化（真のプラセボ効果，Placebo effect；P，図2のP）が乗っかっているのです。Pだけを純粋に取り出して評価するには，プラセボを投与せず，自然経過だけを同じ医療環境下で観察してNの大きさを調べ，これを差し引く必要があります。つまり，プラセボ投与群と自然経過観察群の比較試験が必要です。しかし，臨床の場でNの大きさだけを観察する群を設定することは，特別に軽い症状（軽症の感冒など）以外では倫理的に許されません。ですから，Nの大きさを測定できず，Pの大きさもわからないことが一般的です。すなわち，プラセボ投与群では，N＋Pの大きさを観察していることになります。

図2　薬物投与時に認められる改善の構造的理解

　薬物投与群の症状や病態の変化（改善）についても，プラセボ投与群と同様に，構造的に理解することができます。つまり，真の薬効（Drug effect；D，図2のD）が，プラセボ投与群における効果N＋Pの上の乗っかっているのです。

　臨床試験により得られるN＋Pの大きさは，患者集団から得られた値であり，個々の患者レベルではD：N＋Pの比率には大きな個人差が認められるはずです。しかし，医療者は，D：N＋Pの比率が，個々の患者でどのようになっているのかを数値で把握する手段を持ち合わせていないので，実態はわかりません。いずれにせよ，「薬を投与することにより新たに得られる改善（真の薬効D）」は，薬物投与群の改善D＋N＋Pからプラセボ投与群の改善N＋Pを差し引くことにより初めて得られることになります。

　これが，現在の臨床薬効評価の基本的な考え方であり，真の薬効Dを評価するためにプラセボ投与群N＋Pとの比較が必要とされている理由です。薬物の有効性だけでなく，安全性を科学的に評価する際も同様であるため，プラセボ投与群と比較します。

　真の薬効Dが加わることにより，新たに改善したと考えられる人の割合は表の通りです。真の薬効Dは，各薬物投与群の改善した人の割合である，58％，52％，43％そのものではないことに注意しておく必要があります。抗不安薬ではD＜N＋Pですが，糖尿病治療薬ではD＞N＋Pになります。このように疾患の病態と薬物の特性により，D：N＋Pの比率は異なってきます。

治療ではN＋Pを高めることも重要

　薬物治療時の臨床効果は，薬物の作用（薬物固有の薬理作用）や投与量・投与方法などの要因によって当然変わります。病態の適切な評価（診断）と適正な医薬品，投与量・投与方法の選択は重要です。しかし，薬物の治療効果はそれだけで決まるものではなく，薬物以外の多くの要因（非薬物要因）の影響を受けているのです。これがプラセボ投与群の改善N＋Pです。

　非薬物要因としては，疾患に伴う諸要因（疾患の種類，重症度，疾患の時期など）と疾患以外の諸要因（医療者側の要因，患者の年齢，治療環境の要因，患者と医療者の信頼関係など）があります。

　薬物治療で忘れてはならないことは，治療は生体の有する自然治癒力を基盤にして成り立っているということです。自然治癒力は，食事・運動・睡眠・心の持ち方を柱とするライフスタイルの在り方に大きく影響を受けます。そこで，生体側の生命現象としての自然治癒力を根底にしっかりと見据えながら，ハードな存在である薬物を，ソフトな存在である個々の患者の特性に応じて，個別化して使うことが望まれるのです。これがより有効で，しかも安全な薬物治療をめざす「合理的薬物治療」のあるべき姿だと言えます。薬物治療の効果を高めるためには，薬物の使い方だけでなく，自然治癒力を含むN＋Pを高めることが，とても重要になってきます。

（後編につづく）

◆参考文献
1）中野重行．臨床薬理学の温故知新――臨床薬理研究会発足から40年目を記念して．臨床薬理．2010；41（5）；223-31．

なかの・しげゆき氏
1965年岡山大医学部卒。米スタンフォード大医学部臨床薬理学部門に留学後，大分医大（現・大分大）教授，同大病院長を経て，創薬育薬医療コミュニケーション協会代表（中野重行ONLINE）。専門は臨床薬理学，心身医学，医療コミュニケーション。元・日本臨床薬理学会理事長。2011年より臨床試験支援財団理事長を務めている。